SH2B3 - SH2B3
SH2B adapter protein 3 (SH2B3), også kjent som lymfocytt adapter protein (LNK), er et protein som hos mennesker er kodet av SH2B3 genet på kromosom 12 .
SH2B adapter protein 3 er et protein som hos mennesker er kodet av SH2B3 genet på kromosom 12. Det uttrykkes allestedsnærværende i mange vev og celletyper. LNK fungerer som en regulator i signalveier knyttet til hematopoiesis , betennelse og cellemigrasjon . Som et resultat er det involvert i blodsykdommer , autoimmune lidelser og vaskulær sykdom . Den SH2B3 genet inneholder også et av de 27 SNP'er assosiert med øket risiko for koronar arteriesykdom .
Struktur
Gene
Den SH2B3 -genet befinner seg på kromosom 12 på bandet 12q24 og inneholder 12 eksoner .
Protein
Dette proteinet tilhører adapterfamilien Src homology 2-B (SH2B). LNK inneholder 3 funksjonelle domener: et C-terminal Src homology 2 (SH2) domene , et pleckstrin homologi (PH) domene og et dimeriserings domene. SH2 -domenet spenner over omtrent 100 aminosyrerester og binder fosfotyrosinholdige proteiner som kinaser . PH -domenet spenner over omtrent 120 aminosyrerester og binder fosfatidylinositol -lipidene som finnes i cellemembranen . Dermed foreslås det å målrette proteinet mot cellemembranen, der LNK utfører sin regulatoriske funksjon. Dimeriseringsdomenet spenner over omtrent 70 aminosyrerester og inneholder et sentralt fenylalanin -glidelåsmotiv, som dannes ved stabling av de aromatiske sidekjedene fra 10 fenylalaninrester. Dette motivet er ansvarlig for å lette homo- eller heterodimerisering av SH2-B-familieproteiner som en mekanisme for å regulere signaltransduksjon. I tillegg til disse domenene, har LNK en prolinrik region som inneholder en minimal konsensus-sekvens av Pro-XX-Pro, som gjenkjennes av SH3-domenet til et annet protein, samt antatte tyrosinfosforyleringsmotiver.
Funksjon
LNK er mye uttrykt i menneskelig vev, med det høyeste uttrykket i hematopoietiske celler . LNK styrer aktiveringen av flere reseptoraktiveringer negativt, inkludert stamcellefaktorreseptor (c-kit), trombopoietinreseptor (MPL), erytropoietinreseptor (EPOR), blodplateavledet vekstfaktorreceptor (PDGFR), makrofagkolonistimulerende faktorreseptor ( c-Fms), og deres relaterte veier. LNK er en negativ regulator for signalering i endotelceller , for eksempel TNF -signalveien, spesielt ved betennelse. LNK har vist seg å fungere som en negativ regulator ved lymfopoiese , megakaryopoiesis, erytropoiesis samt HSC-ekspansjon ved å moderere vekstfaktor og cytokinreseptor -mediert signalering. Overuttrykket av LNK førte til inhibering av anti-CD3- mediert NF-AT-Luc-aktivering, noe som indikerer at LNK er involvert i mekanismen for T-celle-negativ regulering. I tillegg til sin rolle i stamcellevekst og engasjement, ser det ut til at LNK er involvert i cellemotilitet og mobilinteraksjoner. LNK modulerer krysstale mellom integrin - og cytokin -medierte signaler, og kontrollerer dermed trombopoiesis . LNK letter grin aIIbb3 fosforylering og signalering for å fremme blodplatecelleskjelettet omleiring og spredning, og dermed stabiliserer trombose dannelse.
Interaksjoner
SH2B3 har vist seg å samhandle med Filamin .
Klinisk signifikans
Hos mennesker fant genetiske koblingsanalyser, genomomfattende assosiasjonsstudier av enkeltnukleotidpolymorfier, undersøkelser av kopiertallsvariasjoner og mutasjonsundersøkelser det humane kromosomale 12q24-locus, med SH2B3-genet i kjernen, for å være assosiert med et eksepsjonelt bredt spekter av sykdommer følsomhet. For eksempel er det rapportert om hematopoietiske trekk ved røde og hvite blodlegemer (som erytrocytose og myeloproliferativ sykdom), autoimmune lidelser og vaskulær patologi. Videre ble co-ekspresjon av interleukin-7-reseptoren sammen med LNK grundig studert, og det ble konkludert med at interleukin-7-reseptoruttrykk var signifikant sterkere uttrykt enn LNK i B-celle akutt leukemisk lymfom. Denne observasjonen skilte en ny delmengde av høyrisiko B-celle akutt lymfoblastisk lymfom med en potensiell terapi rettet mot interleukin-7 signalveien. En annen studie indikerte at LNK kan undertrykke signalveien interleukin-7/JAK/STAT for å begrense ekspansjon av pre-B-celleforløpere og leukemiutvikling, noe som ga en patogen mekanisme og en potensiell terapeutisk tilnærming for B-celle akutt lymfoblastisk leukemi med SH2B3-genmutasjoner .
Klinisk markør
En multilokus genetisk risikorescore-studie basert på en kombinasjon av 27 loci, inkludert SH2B3-genet, identifiserte individer med økt risiko for både hendelser og tilbakevendende koronararteriesykdom, samt en forbedret klinisk fordel av statinbehandling. Studien var basert på en kohortstudie fra samfunnet (Malmo Diet and Cancer-studien) og fire ytterligere randomiserte kontrollerte studier av primærforebyggende kohorter (JUPITER og ASCOT) og sekundære forebyggingskohorter (CARE and PROVE IT-TIMI 22).
Referanser
Videre lesning
- Motto DG, Musci MA, Ross SE, Koretzky GA (juni 1996). "Tyrosinfosforylering av Grb2-assosierte proteiner korrelerer med fosfolipase C gamma 1-aktivering i T-celler" . Molekylær og mobilbiologi . 16 (6): 2823–9. doi : 10.1128/mcb.16.6.2823 . PMC 231274 . PMID 8649391 .
- Hendricks-Taylor LR, Motto DG, Zhang J, Siraganian RP, Koretzky GA (januar 1997). "SLP-76 er et substrat for IgE-reseptorstimulerte proteintyrosinkinaser med høy affinitet i basofile leukemiceller fra rotter" . Journal of Biological Chemistry . 272 (2): 1363–7. doi : 10.1074/jbc.272.2.1363 . PMID 8995445 .
- Takaki S, Watts JD, Forbush KA, Nguyen NT, Hayashi J, Alberola-Ila J, Aebersold R, Perlmutter RM (juni 1997). "Karakterisering av Lnk. Et adapterprotein uttrykt i lymfocytter" . Journal of Biological Chemistry . 272 (23): 14562–70. doi : 10.1074/jbc.272.23.14562 . PMID 9169414 .
- He X, Li Y, Schembri-King J, Jakes S, Hayashi J (august 2000). "Identifikasjon av aktinbindende protein, ABP-280, som en bindingspartner for humant Lnk-adapterprotein". Molekylær immunologi . 37 (10): 603–12. doi : 10.1016/S0161-5890 (00) 00070-5 . PMID 11163396 .
- Takaki S, Morita H, Tezuka Y, Takatsu K (januar 2002). "Forbedret hematopoiesis av hematopoietiske stamceller som mangler intracellulært adapterprotein, Lnk" . Journal of Experimental Medicine . 195 (2): 151–60. doi : 10.1084/jem.20011170 . PMC 2193601 . PMID 11805142 .
- Fitau J, Boulday G, Coulon F, Quillard T, Charreau B (juli 2006). "Adaptermolekylet Lnk regulerer negativt tumornekrosefaktor-alfa-avhengig VCAM-1-uttrykk i endotelceller gjennom inhibering av ERK1- og -2-veiene" . Journal of Biological Chemistry . 281 (29): 20148–59. doi : 10.1074/jbc.M510997200 . PMID 16644735 .
- Wan M, Li Y, Xue H, Li Q, Li J (november 2006). "TNF-alfa induserer Lnk-ekspresjon gjennom PI3K-avhengig signalvei i humane endotelceller i navlestrengen". Journal of Surgical Research . 136 (1): 53–7. doi : 10.1016/j.jss.2006.07.004 . PMID 17007883 .
Eksterne linker
- SH2B3 plassering av humant gen i UCSC Genome Browser .
- SH2B3 menneskelige gendetaljer i UCSC Genome Browser .