Vedlegg A1 - Annexin A1

ANXA1
Tilgjengelige strukturer
PDB Ortologsøk: PDBe RCSB
Identifikatorer
Aliaser ANXA1 , ANX1, LPC1, anneks A1
Eksterne ID -er OMIM : 151690 MGI : 96819 HomoloGene : 563 GeneCards : ANXA1
Ortologer
Arter Menneskelig Mus
Entrez

301

16952
Ensembl

ENSG00000135046

ENSMUSG00000024659
UniProt

P04083
Q5T3N0

P10107
RefSeq (mRNA)

NM_000700

NM_010730
RefSeq (protein)

NP_000691

NP_034860
Beliggenhet (UCSC) Chr 9: 73,15 - 73,17 Mb n/a
PubMed søk
Wikidata
Se/rediger Human Se/rediger mus

Annexin A1 , også kjent som lipokortin I , er et protein som er kodet av ANXA1 -genet hos mennesker.

Funksjon

Annexin A1 hører til annexin- familien av Ca 2 + -avhengig fosfolipid -binding proteiner som har en molekylvekt på omtrent 35.000 til 40.000 Dalton, og er fortrinnsvis lokalisert på den cytosoliske overflate av plasmamembranen. Annexin A1 -protein har en tilsynelatende relativ molekylmasse på 40 kDa med fosfolipase A2 -hemmende aktivitet.

Klinisk signifikans

Effekt på medfødt og adaptiv immunitet

Glukokortikoider (som budesonid , kortisol og beclomethason ) er en klasse av endogene eller syntetiske antiinflammatoriske steroidhormoner som binder seg til glukokortikoidreseptoren (GR), som er tilstede i nesten alle virveldyrdyrceller . De brukes i medisin for å behandle sykdommer forårsaket av et overaktivt immunsystem, inkludert allergi , astma , autoimmune sykdommer og sepsis . Fordi de undertrykker inflammatoriske veier, kan langvarig bruk av glukokortikoidmedisiner føre til bivirkninger som immunsvikt og binyreinsuffisiens .

Hovedmekanismen for glukokortikoiders antiinflammatoriske effekter er å øke syntesen og funksjonen til anneksin A1. Annexin A1 begge undertrykker fosfolipase A2 , og blokkerer dermed eicosanoid produksjon, og inhiberer forskjellige leukocytt- inflammatoriske hendelser ( epitelial adhesjon , utvandring , kjemotaksis , fagocytose , respiratorisk brudd , etc.). Med andre ord, glukokortikoider undertrykker ikke bare immunresponsen, men hemmer også de to hovedproduktene av betennelse, prostaglandiner og leukotriener . De hemmer prostaglandinsyntese på nivået av fosfolipase A2 så vel som på nivået av cyklooksygenase /PGE-isomerase (COX-1 og COX-2), den sistnevnte effekten er omtrent som for NSAID , og potenserer den antiinflammatoriske effekten.

Under hvileforhold inneholder immunceller fra mennesker og mus som nøytrofiler , monocytter og makrofager høye nivåer av anneksin A1 i cytoplasmaet . Etter celleaktivering (for eksempel ved nøytrofil vedheft til monotelag i endotelceller) mobiliseres anneksin A1 raskt til celleoverflaten og utskilles. Annexin A1 fremmer nøytrofil løsrivelse og apoptose, og fagocytose av apoptotiske nøytrofiler ved makrofager. På den annen side reduserer det nøytrofilers tendens til å trenge inn i endotelet i blodårene. In vitro og in vivo analyser viser at eksogent og endogent anneksin A1 motregulerer aktivitetene til medfødte immunceller, spesielt ekstravasasjon og generering av proinflammatoriske mediatorer, noe som sikrer at et tilstrekkelig nivå av aktivering oppnås, men ikke overskrides.

Annexin A1 har viktige motstridende egenskaper under medfødte og adaptive immunresponser: det hemmer medfødte immunceller og fremmer T-celleaktivering. Aktiveringen av T -celler resulterer i frigjøring av anneksin A1 og uttrykk for dets reseptor. Denne banen ser ut til å finjustere styrken til TCR-signalering. Høyere uttrykk for anneksin A1 under patologiske forhold kan øke styrken til TCR-signalering gjennom den mitogenaktiverte proteinkinasesignalveien, og derved forårsake en tilstand av hyperaktivering av T-celler.

Betennelse

Siden fosfolipase A2 er nødvendig for biosyntesen til de potente mediatorene for betennelse , prostaglandiner og leukotriener , kan anneksin A1 ha potensiell antiinflammatorisk aktivitet.

Glukokortikoider stimulerer produksjonen av lipokortin. På denne måten blir syntesen av eikosanoider hemmet.

Kreft

Annexin A1 har vært av interesse for bruk som et potensielt kreftmiddel . Ved induksjon av modifiserte NSAIDS og andre potente antiinflammatoriske legemidler, hemmer anneks A1 NF-KB signaloverføringsveien, som utnyttes av kreftceller for å spre seg og unngå apoptose . ANXA1 hemmer aktiveringen av NF-KB ved å binde seg til p65- underenheten.

Leukemi

Genet for annexin A1 (ANXA1) blir oppregulert i hårcelleleukemi . ANXA1 -proteinuttrykk er spesifikt for hårcelleleukemi. Deteksjon av ANXA1 (ved immuncytokjemiske midler) gir angivelig en enkel, svært sensitiv og spesifikk analyse for diagnostisering av hårcelleleukemi.

Brystkreft

Endrede anneksjonsnivåer for anneks A1 ved modulering av immunsystemet påvirker initiering og spredning av brystkreft, men foreningen er kompleks og konklusjoner fra publiserte studier er ofte i konflikt.

Eksponering av MCF-7 brystkreftceller for høye fysiologiske nivåer (opptil 100 nM) av østrogen fører til en oppregulering av annexin A1-uttrykk delvis gjennom aktivering av CREB , og avhengig av aktivering av østrogenreseptoren alfa . Behandling av MCF-7-celler med fysiologiske nivåer av østrogen (1 nM) induserte spredning mens høye graviditetsnivåer av østrogen (100 nM) induserte en vekststans av MCF-7-celler. Demping av ANXA1 med spesifikt siRNA reverserer østrogenavhengig spredning samt vekststans. ANXA1 går tapt ved klinisk brystkreft, noe som indikerer at den anti-proliferative beskyttelsesfunksjonen til ANXA1 mot høye nivåer av østrogen kan gå tapt ved brystkreft. Disse dataene antyder at ANXA1 kan fungere som et tumorundertrykkende gen og modulere de proliferative funksjonene til østrogener.

Annexin A1 beskytter mot DNA -skade forårsaket av varme i brystkreftceller, og legger til bevis for at den har svulstundertrykkende og beskyttende aktiviteter. Når ANXA1 blir dempet eller går tapt i kreft, er celler mer utsatt for DNA -skade, noe som indikerer dens uidentifiserte mangfoldige rolle i genomvedlikehold eller integritet. Annexin A1 har også vist seg å være assosiert med behandlingsresistens. ARID1A -tap aktiverer anneksin A1 -uttrykk, som er nødvendig for medikamentresistens (mTOR -hemmer eller trastuzumab) gjennom aktivering av AKT.

Referanser

Videre lesning

Eksterne linker

Denne artikkelen inneholder tekst fra United States National Library of Medicine , som er i offentlig regi .