Metoklopramid - Metoclopramide

Metoklopramid

Kliniske data
Uttale	/ ˌ m ɛ t ə k l ɒ p r ə m aɪ d /
Handelsnavn	Primperan, Reglan, andre
AHFS / Drugs.com	Monografi
MedlinePlus	a684035
Lisensdata
graviditet kategori
Veier administrasjon	Gjennom munnen , intravenøs , intramuskulær , nesespray
Narkotika klasse	D- 2 reseptor-antagonist ; 5-HT 3 -reseptorantagonist ; 5-HT- 4- reseptoragonist ; Utløser for prolaktin
ATC -kode
Lovlig status
Lovlig status
Farmakokinetiske data
Biotilgjengelighet	80 ± 15% (gjennom munnen)
Metabolisme	Lever
Eliminering halveringstid	5–6 timer
Utskillelse	Urin : 70–85% Avføring : 2%
Identifikatorer
IUPAC navn 4-amino-5-klor- N- (2- (dietylamino) etyl) -2-metoksybenzamid
CAS -nummer
PubChem CID
IUPHAR/BPS
DrugBank
ChemSpider
UNII
KEGG
ChEBI
CHEMBL
CompTox Dashboard ( EPA )
ECHA InfoCard	100.006.058
Kjemiske og fysiske data
Formel	C 14 H 22 Cl N 3 O 2
Molar masse	299,80  g · mol −1
3D -modell ( JSmol )
Smeltepunkt	147,3 ° C (297,1 ° F)
SMIL Clc1cc (c (OC) cc1N) C (= O) NCCN (CC) CC
InChI InChI = 1S/C14H22ClN3O2/c1-4-18 (5-2) 7-6-17-14 (19) 10-8-11 (15) 12 (16) 9-13 (10) 20-3/h8- 9H, 4-7,16H2,1-3H3, (H, 17,19) Y Nøkkel: TTWJBBZEZQICBI-UHFFFAOYSA-N Y
(bekrefte)

Metoklopramid er en medisin som brukes mot mage- og spiserørsproblemer . Det brukes ofte til å behandle og forebygge kvalme og oppkast , for å hjelpe med tømming av magen hos mennesker med forsinket tømming av magen og for å hjelpe med gastroøsofageal reflukssykdom . Det brukes også til å behandle migrene hodepine.

Vanlige bivirkninger inkluderer: trøtthet, diaré og rastløshet. Mer alvorlige bivirkninger inkluderer: bevegelsesforstyrrelse som tardiv dyskinesi , en tilstand som kalles neuroleptisk malignt syndrom og depresjon. Det er derfor sjelden anbefalt at folk tar medisinen i mer enn tolv uker. Det er ikke funnet tegn på skade etter å ha blitt tatt av mange gravide. Det tilhører gruppen medisiner kjent som dopaminreseptorantagonister og fungerer som et prokinetikum .

I 2012 var metoklopramid en av de 100 mest foreskrevne medisinene i USA. Det er tilgjengelig som en generisk medisin . Det er på Verdens helseorganisasjons liste over essensielle medisiner . I 2017 var det den 253. mest foreskrevne medisinen i USA, med mer enn en million resepter.

Medisinske bruksområder

Metoklopramid 5 mg tabletter

Kvalme

Metoklopramid brukes ofte til å behandle kvalme og oppkast forbundet med tilstander som uremi , strålesyke , kreft og effekten av cellegift , arbeid , infeksjon og emetogene legemidler. Som et perioperativt anti-emetikum er den effektive dosen vanligvis 25 til 50 mg (sammenlignet med den vanlige 10 mg dosen).

Det brukes også under graviditet som et andre valg for behandling av hyperemesis gravidarum (alvorlig kvalme og oppkast av graviditet ).

Det brukes også forebyggende av noen EMS -leverandører når de transporterer mennesker som er bevisst og er spinalt immobilisert.

Migrene

Ved migrene hodepine kan metoklopramid brukes i kombinasjon med paracetamol (acetaminophen) eller i kombinasjon med aspirin .

Gastroparese

Bevis støtter også bruken av gastroparese , en tilstand som får magen til å tømme dårlig, og fra 2010 var det det eneste stoffet godkjent av FDA for denne tilstanden.

Det brukes også ved gastroøsofageal reflukssykdom .

Amming

Mens metoklopramid brukes til å prøve å øke morsmelkproduksjonen , er bevis for dets effektivitet for dette dårlig. Sikkerheten for denne bruken er også uklar.

Kontraindikasjoner

Metoklopramid er kontraindisert ved feokromocytom . Det bør brukes med forsiktighet ved Parkinsons sykdom, siden det som en dopaminantagonist kan forverre symptomene. Langvarig bruk bør unngås hos personer med klinisk depresjon , da det kan forverre ens mentale tilstand. Det er kontraindisert for personer med mistenkt tarmobstruksjon, ved epilepsi, hvis en mageoperasjon har blitt utført de siste tre eller fire dagene, hvis personen noen gang har hatt blødning, perforering eller blokkering av magen og hos nyfødte babyer.

Sikkerheten til stoffet ble gjennomgått av European Medicines Agency i 2011, som bestemte at det ikke skulle foreskrives i høye doser, i perioder på mer enn fem dager, eller gitt til barn under 1 år. De foreslo bruken hos eldre barn bør begrenses til behandling av post-cellegift eller kvalme og oppkast etter operasjonen, og selv da bare for pasienter der andre behandlinger har mislyktes. For voksne anbefalte de at bruken ble begrenset til behandling av migrene og pasienter etter kjemoterapi eller etter operasjonen.

Svangerskap

Metoklopramid har lenge blitt brukt i alle stadier av svangerskapet uten tegn på skade på mor eller foster. En stor kohortstudie av babyer født av israelske kvinner utsatt for metoklopramid under graviditet fant ingen bevis for at stoffet øker risikoen for medfødte misdannelser , lav fødselsvekt , for tidlig fødsel eller perinatal dødelighet . En stor kohortstudie i Danmark fant i tillegg ingen sammenheng mellom metoklopramideksponering og spontanabort . Metoklopramid skilles ut i melk.

Spedbarn

En systematisk gjennomgang fant et bredt spekter av rapporterte utfall for behandling av gastroøsofageal reflukssykdom (GERD) hos spedbarn og konkluderte med en "dårlig" bevisvurdering og "usikker" vurdering av sikkerhet og effekt for behandling av GERD hos spedbarn.

Bivirkninger

Plastic ampulle av metoklopramid

Vanlige bivirkninger forbundet med metoklopramidbehandling inkluderer rastløshet ( akatisi ) og fokal dystoni . Sjeldne bivirkninger inkluderer hypertensjon , hypotensjon , hyperprolaktinemi som fører til galaktoré , hodepine og ekstrapyramidale effekter som okulogyrisk krise .

Metoklopramid kan være den vanligste årsaken til legemiddelinduserte bevegelsesforstyrrelser . Risikoen for ekstrapyramidale effekter øker hos personer under 20 år, og med høydose eller langvarig behandling. Tardiv dyskinesi kan være vedvarende og irreversibel hos noen mennesker. Flertallet av rapportene om tardiv dyskinesi forekommer hos personer som har brukt metoklopramid i mer enn tre måneder. Følgelig anbefaler US Food and Drug Administration (FDA) at metoklopramid brukes til kortvarig behandling, fortrinnsvis mindre enn 12 uker. I 2009 krevde FDA at alle produsenter av metoklopramid skulle utstede en svart boks-advarsel angående risikoen for tardiv dyskinesi ved kronisk eller høydose bruk av stoffet.

Dystoniske reaksjoner kan behandles med benzatropin , difenhydramin , triheksifenidyl eller procyklidin . Symptomer avtar vanligvis med difenhydramin injisert intramuskulært. Midler i benzodiazepinklassen kan være nyttige, men fordelene er vanligvis beskjedne og bivirkninger av sedasjon og svakhet kan være problematiske.

I noen tilfeller er akatisi -effektene av metoklopramid direkte relatert til infusjonshastigheten når stoffet administreres intravenøst. Bivirkninger ble vanligvis sett i de første 15 minuttene etter dosen metoklopramid.

Sjeldne bivirkninger

Diabetes, alder og kvinnelig kjønn er risikofaktorer som øker sannsynligheten for å oppleve en nevropsykiatrisk bivirkning av metoklopramid.

• Panikklidelse
• Major depressiv lidelse
• Agorafobi
• Agranulocytose , supraventrikulær takykardi , hyperaldosteronisme , malignt neuroleptisk syndrom , akatisi og tardiv dyskinesi .
• Metemoglobinemi*

Farmakologi

Farmakodynamikk

Metoclopramide ser ut til å binde seg til dopamin D- ₂ -reseptorer med nanomolar affinitet (K _i = 28,8 nM), hvor det er en reseptor-antagonist , og er også et blandet 5-HT ₃ -reseptor- antagonist / 5-HT- ₄ -reseptor -agonist.

Virkningsmekanismen

Den antemetiske virkningen av metoklopramid skyldes dens antagonistiske aktivitet ved D ₂ -reseptorer i utløsersonen for kjemoreceptorer i sentralnervesystemet - denne virkningen forhindrer kvalme og oppkast som utløses av de fleste stimuli. Ved høyere doser, 5-HT ₃ kan antagonistaktivitet også bidra til den antiemetiske virkning.

Den gastroprokinetiske aktiviteten til metoklopramid medieres av muskarin aktivitet, D ₂ reseptor antagonist aktivitet og 5-HT ₄ reseptor agonist aktivitet. Den gastroprokinetiske effekten i seg selv kan også bidra til den antiemetiske effekten. Metoklopramid øker også tonen i den nedre esophageal sfinkteren.

Metoklopramid kan påvirke humøret på grunn av blokadevirkningen på 5-HT ₄ og 5-HT ₃ .

Kjemi

Metoklopramid er et substituert benzamid ; cisaprid og mosaprid er strukturelt beslektet.

Historie

Metoklopramid ble først beskrevet av Louis Justin-Besançon og Charles Laville i 1964, mens han jobbet med å forbedre de antidysrytmiske egenskapene til prokainamid . Det forskningsprosjektet produserte også produktet sulpiride . De første kliniske forsøkene ble publisert av Tourneu et al. i 1964 og av Boisson og Albot i 1966. Justin-Besançon og Laville jobbet for Laboratoires Delagrange og det selskapet introduserte stoffet som Primperan i 1964. Laboratoires Delagrange ble kjøpt opp av Synthelabo i 1991 som til slutt ble en del av Sanofi .

AH Robins introduserte stoffet i USA under merkenavnet Reglan i 1979 som injiserbar, og en muntlig form ble godkjent i 1980. I 1989 ble AH Robins kjøpt opp av American Home Products, som skiftet navn til Wyeth i 2002.

Legemidlene ble opprinnelig brukt til å kontrollere kvalme for personer med alvorlig hodepine eller migrene, og senere bruk for kvalme forårsaket av strålebehandling og cellegift, og senere for behandling av kvalme forårsaket av anestesi. I USA ble den injiserbare formen merket for cellegiftindusert kvalme, og den orale formen ble til slutt merket for gastroøsofageal reflukssykdom .

Det ble mye brukt på 1980-tallet, og ble det mest brukte stoffet for å behandle anestesi-indusert kvalme og for behandling av gastritt på legevakter.

De første generiske stoffene ble introdusert i 1985.

På begynnelsen av 1980 -tallet begynte det å dukke opp tegn i legemiddelovervåkingstudier fra Sverige om at stoffet forårsaket tardiv dyskinesi hos noen pasienter. FDA krevde en advarsel om tardiv dyskinesi for å bli lagt til stoffetiketten i 1985 om at "tardiv dyskinesi ... kan utvikle seg hos pasienter behandlet med metoklopramid", og advarte mot bruk lenger enn 12 uker, da det var hvor lenge stoffet har blitt testet. I 2009 krevde FDA at en svart boksadvarsel skulle legges til etiketten.

Fremveksten av denne alvorlige bivirkningen førte til en bølge av produktansvarssaker mot så vel generiske produsenter som Wyeth. Rettssaken var komplisert siden det var mangel på klarhet i jurisdiksjonen mellom statlige lover, der produktansvar er bestemt, og føderal lov, som bestemmer hvordan legemidler merkes, samt mellom generiske selskaper, som ikke hadde kontroll over merking, og opphavsselskapet, som gjorde det. Rettssaken ga minst to viktige saker. I Conte v. Wyeth i delstatsdomstolene i California, saksøkernes krav mot de generiske selskapene Pliva, Teva og Purepac som hadde solgt medisinene som saksøkeren faktisk tok, og kravene mot Wyeth, hvis produkt saksøkeren aldri tok, ble alle henlagt av tingretten, men saken ble anket, og i 2008 stadfestet lagmannsretten avvisningen av sakene mot de generiske selskapene, men snudde mot Wyeth, slik at saken mot Wyeth kunne fortsette. Dette etablerte et "innovatøransvar" eller "pioneransvar" for farmasøytiske selskaper. Presedensen ble ikke mye etterfulgt i California eller i andre stater. Tvister om de samme spørsmålene knyttet til metoklopramid nådde også den amerikanske høyesterett i PLIVA, Inc. v. Mensing , der domstolen i 2011 mente at generiske selskaper ikke kan holdes ansvarlig for informasjon eller mangel på informasjon på opphavsmannens etikett . I august 2015 var det rundt 5000 søksmål som ventet over hele USA, og forsøk på å konsolidere dem til en gruppeaksjon hadde mislyktes.

Kort tid etter Pliva -avgjørelsen foreslo FDA en regelendring som gjør at generiske produsenter kan oppdatere etiketten hvis det opprinnelige legemidlet hadde blitt trukket ut av markedet av andre årsaker enn sikkerhet. Fra mai 2016 var regelen, som viste seg å være kontroversiell siden den ville åpne generiske selskaper for produktansvarsdrakter, fortsatt ikke endelig, og FDA hadde uttalt at den endelige regelen ville bli utstedt i april 2017. FDA utstedte et utkast til veiledning for generiske selskaper å oppdatere etiketter i juli 2016.

Samfunn og kultur

Merke navn

Veterinær bruk

Metoklopramid brukes ofte for å forhindre oppkast hos katter og hunder. Det brukes også som tarmstimulant hos kaniner.

Referanser

Eksterne linker

• "Metoklopramid" . Legemiddelinformasjonsportal . US National Library of Medicine.
• "Metoklopramidinjeksjon" . MedlinePlus .