Grayanotoksin - Grayanotoxin
Grayanotoksiner er en gruppe nært beslektede nevrotoksiner oppkalt etter Leucothoe grayana , en plante hjemmehørende i Japan opprinnelig oppkalt etter den amerikanske botanikeren Asa Gray fra 1800 -tallet . Grayanotoksin I (gråanotaksan-3,5,6,10,14,16-heksol 14-acetat) er også kjent som andromedotoksin , acetylandromedol , rhodotoksin og asebotoksin . Grayanotoksiner produseres av Rhododendron -arter og andre planter i familien Ericaceae . Honning laget av nektar og som inneholder pollen fra disse plantene inneholder også gråanotoksiner og blir ofte referert til som gal honning . Forbruk av planten eller noen av dens sekundære produkter, inkludert gal honning, kan forårsake en sjelden giftig reaksjon som kalles gråanotoksinforgiftning, gal honningssykdom, honningforgiftning eller rhododendronforgiftning. Det blir oftest produsert og konsumert i regioner i Nepal og Tyrkia som rekreasjonsmedisin og tradisjonell medisin.
Opprinnelse
Grayanotoksiner produseres av planter i familien Ericaceae , spesielt medlemmer av slektene Rhododendron , Pieris , Agarista og Kalmia . Slekten Rhododendron alene omfatter over 750 arter som vokser rundt om i verden i deler av Europa, Nord -Amerika, Japan, Nepal og Tyrkia. De kan vokse i en rekke høyder fra havnivå til mer enn tre kilometer over. Selv om mange av disse artene inneholder gråanotoksiner, inneholder bare noen få betydelige nivåer. Arter med høye konsentrasjoner av gråanotoksiner som R. ponticum , R. flavum og R. luteum finnes oftest i Nepal og regioner i Tyrkia som grenser til Svartehavet .
.jpg)
Nesten alle deler av gråodoksinproduserende rhododendron inneholder molekylet, inkludert stengel, blader, blomst, pollen og nektar . Grayanotoksiner kan også finnes i sekundære planteprodukter som honning, labrador te , sigaretter og urtemedisiner.
Kjemisk struktur
| Grayanotoksin | R 1 | R 2 | R 3 |
| Grayanotoxin I | ÅH | CH 3 | Ac |
| Grayanotoxin II | CH 2 | H | |
| Grayanotoxin III | ÅH | CH 3 | H |
| Grayanotoxin IV | CH 2 | Ac | |
Grayanotoksiner er lavmolekylære hydrofobe forbindelser. De er strukturelt karakterisert som polyhydroksylerte sykliske diterpener . Basestrukturen er et 5/7/6/5 ringsystem som ikke inneholder nitrogen . Mer enn 25 gråanotoksinisoformer er identifisert fra Rhododendron -arter , men gråanotoksin I og III antas å være de viktigste toksiske isoformene. Ulike Rhododendron -arter inneholder flere forskjellige gråanotoksinisoformer, noe som bidrar til forskjeller i plantetoksisitet.
Virkningsmekanismen
Toksisiteten til gråanotoksin er avledet fra dets evne til å forstyrre spenningsgaterte natriumkanaler som ligger i cellemembranen til nevroner . Na v 1. x- kanalene består av fire homologe domener (I-IV), som hver inneholder seks transmembrane alfa-heliske segmenter (S1-S6). Grayanotoxin har en bindingsaffinitet (IC 50 ) på omtrent 10 uM og binder gruppe II -reseptorsetet som ligger på segment 6 av domenene I og IV (IS6 og IVS6). Andre giftstoffer som binder seg til denne regionen inkluderer alkaloider veratridin , batrachotoxin og akonitin .
Eksperimenter med bruk av aksonale membraner av blekksprut indikerer at natriumkanalbinding sannsynligvis skjer på det indre ansiktet av nevronet. I tillegg binder gråanotoksin seg bare til den aktiverte konformasjonen av natriumkanaler. Normalt aktiveres (åpnes) spenningsgatede natriumkanaler bare når cellemembranpotensialet når en spesifikk terskelspenning. Denne aktiverte konformasjonen gir mulighet for tilstrømning av natriumioner som resulterer i celledepolarisering , etterfulgt av avfyring av et handlingspotensial . På toppen av handlingspotensialet blir spenningsgaterte natriumkanaler raskt inaktiverte og tilbakestilles først når cellen har repolarisert til hvilepotensial . Når grayanotoksin er tilstede, induserer binding ytterligere konformasjonsendringer som forhindrer inaktivering av natriumkanal og fører til en forlenget depolarisering. På grunn av sin forbigående evne til å aktivere kanaler og øke membranpermeabiliteten for natriumioner, er gråanotoksin klassifisert som en reversibel Na v 1. x agonist .
Biologiske effekter
Langvarig natriumkanalaktivering og celledepolarisering fører til overstimulering av sentralnervesystemet . Fysiske symptomer fra gråanotoksinforgiftning oppstår etter en doseavhengig latent periode på flere minutter til omtrent tre timer. De vanligste kliniske symptomene inkluderer ulike kardiovaskulære effekter, kvalme og oppkast og endring i bevissthet. De kardiovaskulære effektene kan omfatte hypotensjon (lavt blodtrykk) og ulike hjerterytmeforstyrrelser som sinus bradykardi (sakte vanlig hjerterytme), bradyarytmi (langsom uregelmessig hjerterytme) og delvis eller fullstendig atrioventrikulær blokk .
Andre symptomer som begynner tidlig kan omfatte diplopi og tåkesyn, svimmelhet, hypersalivasjon , svette, svakhet og parestesi i ekstremiteter og rundt munnen. Ved høyere doser kan symptomene inkludere tap av koordinasjon, alvorlig og progressiv muskelsvakhet, elektrokardiografiske endringer i grenblokk og/eller forhøyninger i ST-segmentet som sett ved iskemisk myokardisk trussel og nodal rytme eller Wolff-Parkinson-White syndrom .
Den primære mediator av denne grayanotoxin patofysiologi er den parede vagusnerven (tiende kranienerve). Vagusnerven er en hovedkomponent i det parasympatiske nervesystemet (en gren av det autonome nervesystemet ) og innerverer forskjellige organer, inkludert lunger, mage, nyre og hjerte . I en studie klarte ikke eksperimentell administrering av grayanotoksin til bilateralt vagotomiserte rotter å indusere bradykardi , et vanlig symptom på gråanotoksinforgiftning, som støtter rollen som vagal stimulering. Vagal stimulering av myokardiet , spesifikt, formidles av M 2 -type muskarine acetylkolinreseptorer (mAChR). I alvorlige tilfeller av gråanotoksinforgiftning kan atropin (en uspesifikk "mAChR-antagonist" eller muskarinantagonist ) brukes til å behandle bradykardi og andre hjerterytmefunksjoner. I tillegg til å korrigere rytmeforstyrrelser, kan administrering av væsker og vasopressorer også hjelpe til med å behandle hypotensjon og dempe andre symptomer.
Pasienter som er utsatt for lave doser av gråanotoksin blir vanligvis frisk i løpet av få timer. I mer alvorlige tilfeller kan symptomene vedvare i 24 timer eller lenger og kan kreve medisinsk behandling (som beskrevet ovenfor). Til tross for risikoen for hjerteproblemer, er gråanotoksinforgiftning sjelden dødelig hos mennesker.
Dyrforgiftning
I motsetning til mennesker kan gråanotoksinforgiftning være dødelig for andre dyr. Nektar som inneholder gråanotoksin kan drepe honningbier, selv om noen ser ut til å ha motstand mot det og kan produsere honning fra nektaren (se nedenfor). Ifølge et team av forskere fra Storbritannia og Irland, arbeideren humler er ikke skadet og kan være å foretrekke som pollinatorer fordi de overfører mer pollen. Følgelig kan det være fordelaktig for planter å produsere gråanotoksin for å bli pollinert av humler.
Gal honningrus
Bier som samler pollen og nektar fra planter som inneholder graanotoksin, produserer ofte honning som også inneholder gråanotoksiner. Denne såkalte "galne honningen" er den vanligste årsaken til grågiftning hos mennesker. Små produsenter av gal honning høster vanligvis honning fra et lite område eller en enkelt bikube for å produsere et sluttprodukt som inneholder en betydelig konsentrasjon av gråanotoksin. I kontrast blander honningproduksjon i stor skala ofte honning som er samlet fra forskjellige steder, og fortynner konsentrasjonen av forurenset honning.
Mad honning blir bevisst produsert i noen regioner i verden, særlig Nepal og Svartehavsregionen i Tyrkia . I Nepal brukes denne typen honning av Gurung -folket både for sine opplevde hallusinogene egenskaper og antatte medisinske fordeler. I Tyrkia brukes gal honning, kjent som deli bal , også som fritidsmedisin og tradisjonell medisin. Det er oftest laget av nektar av Rhododendron luteum og Rhododendron ponticum i Kaukasus -regionen . I det attende århundre ble denne honningen eksportert til Europa for å tilsette alkoholholdige drikker for å gi dem ekstra styrke. I moderne tid blir det konsumert lokalt og eksportert til Nord -Amerika, Europa og Asia.
I tillegg til forskjellige Rhododendron- arter, kan gal honning også lages av flere andre planter som inneholder gråtoksin. Honning produsert fra nektar av Andromeda polifolia inneholder høye nok nivåer av gråanotoksin til å forårsake lammelse i hele kroppen og potensielt dødelige pustevansker på grunn av membranlammelse . Honning hentet fra skje og allierte arter som sau-laurbær kan også forårsake sykdom. Honningen fra Lestrimelitta limao produserer også denne lammende effekten sett i honningen av A. polifolia og er også giftig for mennesker.
Medisinsk bruk
Selv om gal honning brukes i tradisjonell medisin i Tyrkia, forekommer de fleste tilfellene av forgiftning mot grågift hos menn i middelaldrende som bruker honningen for opplevd seksuell forbedring.
Historisk bruk
De berusende effektene av gal honning har vært kjent i tusenvis av år. Ikke overraskende har det vært mange kjente episoder av menneskelig inebriation forårsaket av forbruket. Xenophon , Aristoteles , Strabo , Plinius den eldre og Columella dokumenterer alle resultatene av å spise denne "vanvittige" honningen, antatt å være fra pollen og nektar av Rhododendron luteum og Rhododendron ponticum . I følge Xenophons Anabasis ble en invaderende gresk hær ved et uhell forgiftet ved å høste og spise den lokale Lilleasia -honningen, men de ble alle raske med bare noen dødsulykker. Etter å ha hørt om denne hendelsen og innsett at utenlandske inntrengere ville være uvitende om farene ved den lokale honningen, brukte kong Mithridates senere honningen som en bevisst gift da Pompeys hær angrep Heptakometes i Lilleasia i 69 f.Kr. De romerske soldatene ble vanvittige og kvalme etter å ha blitt lurt til å spise den giftige honningen, da angrep Mithridates hær.