Azathioprine - Azathioprine
 | |
 | |
| Kliniske data | |
|---|---|
| Uttale | / ˌ æ z ə é aɪ ə ˌ p r jeg n / |
| Handelsnavn | Azasan, Imuran og andre |
| AHFS / Drugs.com | Monografi |
| MedlinePlus | a682167 |
| Lisensdata | |
| graviditet kategori |
|
| Veier administrasjon |
Hovedsakelig gjennom munnen (noen ganger i utgangspunktet intravenøst ) |
| ATC -kode | |
| Lovlig status | |
| Lovlig status | |
| Farmakokinetiske data | |
| Biotilgjengelighet | 60 ± 31% |
| Proteinbinding | 20–30% |
| Metabolisme | Aktivert ikke-enzymatisk, hovedsakelig deaktivert av xantinoksidase |
| Eliminering halveringstid | 26–80 minutter (azatioprin) 3-5 timer (stoffet pluss metabolitter) |
| Utskillelse | Nyre , 98% som metabolitter |
| Identifikatorer | |
| |
| CAS -nummer | |
| PubChem CID | |
| DrugBank | |
| ChemSpider | |
| UNII | |
| KEGG | |
| ChEBI | |
| CHEMBL | |
| CompTox Dashboard ( EPA ) | |
| ECHA InfoCard |
100.006.525 
|
| Kjemiske og fysiske data | |
| Formel | C 9 H 7 N 7 O 2 S |
| Molar masse | 277,26 g · mol −1 |
| 3D -modell ( JSmol ) | |
| Smeltepunkt | 238 til 245 ° C (460 til 473 ° F) |
| |
| |
| (bekrefte) | |
Azathioprine ( AZA ), som blant annet selges under merkenavnet Imuran , er en immunsuppressiv medisin . Det brukes i revmatoid artritt , granulomatose med polyangiitt , Crohns sykdom , ulcerøs kolitt og systemisk lupus erythematosus og ved nyretransplantasjoner for å forhindre avstøtning . Det tas av munnen eller injiseres i en vene .
Vanlige bivirkninger inkluderer benmargsundertrykkelse og oppkast . Benmargsundertrykkelse er spesielt vanlig hos personer med genetisk mangel på enzymet tiopurin S-metyltransferase . Andre alvorlige risikofaktorer inkluderer økt risiko for visse kreftformer . Bruk under graviditet kan føre til skade på barnet. Azathioprine er i purinanalogen og antimetabolittfamilien av medisiner. Det fungerer via 6-tioguanin for å forstyrre dannelsen av RNA og DNA av celler.
Azathioprine ble først laget i 1957. Det er på Verdens helseorganisasjons liste over essensielle medisiner . I 2017 var det den 335. hyppigst foreskrevne medisinen i USA, med mer enn 800.000 resepter.
Medisinske bruksområder
Azathioprine brukes alene eller i kombinasjon med annen immunsuppressiv terapi for å forhindre avstøtning etter organtransplantasjon, og for å behandle en rekke autoimmune sykdommer , inkludert revmatoid artritt , pemphigus , systemisk lupus erythematosus, Behçets sykdom og andre former for vaskulitt , autoimmun hepatitt , atopisk dermatitt , myasthenia gravis , neuromyelitis optica (Devics sykdom), restriktiv lungesykdom og andre. Det er også en viktig terapi og steroidbesparende middel for inflammatorisk tarmsykdom (som Crohns sykdom og ulcerøs kolitt) og mot multippel sklerose .
I USA er det godkjent av Food and Drug Administration for bruk ved nyretransplantasjon fra menneskelige givere og for revmatoid artritt.
Transplantasjon
Azathioprine brukes til å forhindre avvisning av nyre- eller leverallotransplantater , vanligvis i forbindelse med andre behandlinger, inkludert kortikosteroider , andre immunsuppressive midler og lokal strålebehandling . Administrasjonsprotokollen starter enten på transplantasjonstidspunktet eller i løpet av de påfølgende to dagene.
Leddgikt
Siden det er et sykdomsmodifiserende antireumatisk legemiddel (DMARD), har azatioprin blitt brukt til behandling av tegn og symptomer på revmatoid artritt hos voksne . Ikke-steroide antiinflammatoriske legemidler og kortikosteroider kan kombineres eller fortsettes (hvis de allerede var i bruk) med azatioprin, men kombinasjonen med andre DMARDer anbefales ikke.
Inflammatorisk tarmsykdom
Azathioprine har blitt brukt til behandling av moderat til alvorlig kronisk aktiv Crohns sykdom, for å opprettholde klinisk remisjon (fravær av sykdomsaktivitet) hos kortikosteroidavhengige pasienter og for å gi fordeler for personer med fistulerende Crohns sykdom. Handlingen begynner sakte, og det kan ta flere måneder for å oppnå klinisk respons.
Azatioprinbehandling er forbundet med økt risiko for lymfom , men hvis dette skyldes stoffet eller en predisposisjon relatert til Crohns sykdom er uklart. Lavere doser av azatioprin brukes som terapi hos barn med ildfast eller kortikosteroidavhengig Crohns sykdom, uten å forårsake mange bivirkninger. Det kan også brukes til å forhindre bluss hos personer med ulcerøs kolitt .
Andre
Azathioprin brukes noen ganger i systemisk lupus erythematosus, som krever en vedlikeholdsdose på 15 mg eller høyere av prednison hos de som opplever tilbakevendende bluss.
Det brukes som en tilleggsbehandling når steroidbehandling gis gjennom munnen for pemphigus og myasthenia gravis, som et "steroidsparende" middel. Azathioprine brukes også for å opprettholde remisjon hos mennesker som har granulomatose med polyangiitt.
Det kan være svært effektivt ved eksem og atopisk dermatitt, selv om det ikke er vanlig. British National Eczema Society viser det som en tredjelinjebehandling for alvorlige til moderate tilfeller av disse hudsykdommene.
Det ble mye brukt for behandling av multippel sklerose frem til første halvdel av 1990 -tallet. Bekymringer om økt risiko for malignitet har ført til redusert bruk, men den brukes fortsatt i vedlikeholdsbehandling for personer som ofte får tilbakefall . En Cochrane -gjennomgang fra 2007 fant at azathioprine reduserte antall tilbakefall i det første behandlingsåret og sykdomsprogresjon de første to til tre årene og fant ingen økning i kreft, og bemerket behovet for direkte sammenligning av azathioprine og interferon beta , motstridende konklusjoner angående kreft og potensialet for langsiktig risiko.
En mye brukt terapi for idiopatisk lungefibrose var azatioprin i kombinasjon med prednison og N - acetylcystein . En studie fra 2012 viste at utfallene var verre med denne kombinasjonen enn med placebo.
Bivirkninger
Kvalme og oppkast er vanlige bivirkninger, spesielt i begynnelsen av behandlingen. Slike tilfeller blir møtt med å ta azatioprin etter måltider eller forbigående intravenøs administrering. Bivirkninger som sannsynligvis er overfølsomhetsreaksjoner inkluderer svimmelhet, diaré, tretthet og hudutslett . Hårtap ses ofte hos transplanterte pasienter som får stoffet, men forekommer sjelden under andre indikasjoner. Fordi azatioprin undertrykker beinmargen , kan pasienter utvikle anemi og være mer utsatt for infeksjon ; Regelmessig overvåking av blodtallet anbefales under behandlingen. Akutt pankreatitt kan også forekomme, spesielt hos pasienter med Crohns sykdom. Behandlingen avbrytes hos opptil 30% av pasientene på grunn av disse effektene, men terapeutisk legemiddelovervåking av de biologisk aktive metabolittene, dvs. tiopurinnukleotider kan bidra til å optimalisere effekten og sikkerheten. Klinisk tyr de fleste sykehus til LC-MS (flytende kromotografi-massespektrometri) på børsen, men den nyutviklede tilnærmingen for porøs grafittisk karbonbasert kromatografi som er bindestrek med massespektrometri fremstår som overlegen med hensyn til pasientbehandling i denne forbindelse.
I henhold til FDA -regler, som mange andre immunsuppressive midler, utelukker bruken av dette legemidlet kvalifisering for bloddonasjon .
Det er oppført av International Agency for Research on Cancer som en kreftfremkallende gruppe 1 (kreftfremkallende for mennesker).
Farmakogenetikk
Enzymet tiopurin S-metyltransferase (TPMT) er ansvarlig for ulike aktiverings- og deaktiveringstrinn i azatioprins virkningsmekanisme. Det første metabolske trinnet som azatioprin gjennomgår i kroppen er konverteringen til 6-merkaptopurin (6-MP; se Farmakokinetikk ), som i seg selv er et immunsuppressivt prodrug . TPMT-enzymet er delvis ansvarlig for metylering av 6-MP til den inaktive metabolitten 6-metylmercaptopurin-denne metyleringen forhindrer at 6-MP videre konverteres til aktive, cytotoksiske tioguaninnukleotid (TGN) metabolitter. Visse genetiske variasjoner i TPMT -genet kan føre til redusert eller fraværende TPMT -enzymaktivitet, og personer som er homozygote eller heterozygote for disse typer genetiske variasjoner kan ha økte nivåer av TGN -metabolitter og økt risiko for alvorlig benmargsundertrykkelse ( myelosuppresjon ) når mottar azatioprin. I mange etnisiteter forekommer TPMT -polymorfismer som resulterer i redusert eller fraværende TPMT -aktivitet med en frekvens på omtrent 5%, noe som betyr at omtrent 0,25% av pasientene er homozygote for disse variantene. Imidlertid kan en analyse av TPMT -aktivitet i røde blodlegemer eller en TPMT -genetisk test identifisere pasienter med redusert TPMT -aktivitet, noe som muliggjør justering av azathioprindose eller fullstendig unngåelse av stoffet. FDA-godkjent stoffetikett for azatioprin anbefaler testing for TPMT-aktivitet for å identifisere pasienter som er utsatt for myelotoksisitet . Testing for TPMT -aktivitet er faktisk et av få eksempler på farmakogenetikk som er oversatt til rutinemessig klinisk behandling. Missense SNP i NUDT15 (f.eks. Rs116855232, induserende R139C)) har blitt identifisert for å være en årsaksfaktor for AZA-indusert leukopeni gjennom en genomomfattende assosiasjonsstudie (GWAS) hos østasiater.
Kreft
Azathioprine er oppført som et kreftfremkallende stoff i den 12. rapporten om kreftfremkallende stoffer fra National Toxicology Program of US Department of Health and Human Services , og hevder at det er "kjent for å være et kreftfremkallende stoff basert på tilstrekkelig bevis på kreftfremkallende effekter fra studier på mennesker." Siden august 2009 har den amerikanske FDA krevd at advarsler skal plasseres på emballasjen med hensyn til økt risiko for visse kreftformer.
Risikoen involvert ser ut til å være relatert både til varigheten og doseringen som brukes. Personer som tidligere har blitt behandlet med et alkyleringsmiddel kan ha en overdreven risiko for kreft hvis de behandles med azatioprin. Epidemiologiske studier av International Agency for Research on Cancer har gitt "tilstrekkelig" bevis på azatioprinkreft hos mennesker ( gruppe 1 ), selv om metodikken til tidligere studier og de mulige underliggende mekanismene er satt i tvil.
De forskjellige sykdommene som krever transplantasjon kan i seg selv øke risikoen for ikke-Hodgkin lymfom , plateepitelkarsinomer i huden, hepatobiliære karsinomer og mesenkymale svulster som azatioprin kan gi ytterligere risiko. De som får azatioprin for revmatoid artritt kan ha en lavere risiko enn de som gjennomgår transplantasjon.
Tilfeller av hepatosplenisk T-cellelymfom -en sjelden type lymfom -er rapportert hos pasienter behandlet med azatioprin. Flertallet forekom hos pasienter med inflammatorisk tarmsykdom . Ungdom og unge voksne menn var de fleste tilfellene. De presenterte et veldig aggressivt sykdomsforløp, og med ett unntak døde de av lymfom. FDA har krevd endringer i merkingen for å informere brukere og klinikere om problemet.
Hudkreft
Hos transplantasjonspasienter er hudkreft 50 til 250 ganger mer vanlig enn i befolkningen generelt, og mellom 60 og 90% av pasientene rammes 20 år etter transplantasjonen. Bruken av immunsuppressive medisiner inkludert azatioprin ved organtransplantasjon har vært knyttet til økt utvikling av hudkreft. Azathioprin forårsaker akkumulering av 6-tioguanin (6-TG) i pasientenes DNA, noe som kan utløse kreft når pasienten senere blir utsatt for ultrafiolett lys . Pasienter som tok azatioprin ble funnet å være unormalt følsomme for UVA -lys.
Overdose
Store enkeltdoser tolereres generelt godt; en pasient som tok 7,5 g azatioprin (150 tabletter) på en gang viste ingen relevante symptomer bortsett fra oppkast, noe redusert antall hvite blodlegemer og marginale endringer i leverfunksjonsparametere. Hovedsymptomer på langvarig overdosering er infeksjoner av uklar opprinnelse, munnsår og spontan blødning, som alle er konsekvenser av benmargsundertrykkelsen.
Interaksjoner
Andre purinanaloger, som allopurinol , hemmer xantinoksidase , enzymet som bryter ned azatioprin, og øker dermed toksisiteten til azatioprin. Lave doser allopurinol har imidlertid vist seg å trygt øke effekten av azatioprin, spesielt ved inflammatoriske tarmsykdommer. Dette kan fortsatt føre til lavere lymfocyttall og høyere infeksjonshastigheter, derfor krever kombinasjonen nøye overvåking.
Azatioprin reduserer effekten av antikoagulant warfarin og ikke -depolariserende muskelavslappende midler, men øker effekten av depolariserende muskelavslappende midler. Det kan også forstyrre niacin (vitamin B 3 ), noe som resulterer i minst ett tilfelle av pellagra og dødelig medullær aplasi.
Graviditet og amming
Azatioprin kan forårsake fødselsskader. En befolkningsbasert studie fra 2003 i Danmark viste at bruk av azatioprin og beslektet merkaptopurin resulterte i en syv ganger forekomst av fosteravvik, samt en 20 ganger økning i spontanabort . Fødselsskader hos et barn hvis far tok azatioprin er også rapportert. Selv om det ikke har funnet sted tilstrekkelige og godt kontrollerte studier på mennesker, ble teratogenese observert når det ble gitt til dyr i doser som tilsvarer humane doser. Transplantasjonspasienter som allerede bruker dette legemidlet, bør ikke slutte å bli gravide. Dette står i kontrast til de senere utviklede stoffene takrolimus og mykofenolat, som er kontraindisert under graviditet.
Tradisjonelt, som for alle cytotoksiske legemidler , anbefaler produsenten å ikke amme mens du tar azatioprin, men "laktasjonsrisikokategorien" rapportert av Thomas Hale i sin bok Medications and Mothers 'Milk viser azathioprine som "L3", betegnet "moderat trygg".
Farmakologi
Farmakokinetikk
- XO: xantinoksidase
- 6-MP: 6- merkaptopurin
- TPMT: tiopurinmetyltransferase
- 6-MMP: 6-metylmercaptopurin
- HPRT: hypoxanthine-guanine phosphoribosyltransferase
- TIMP: tioinosinmonofosfat , tioinosinsyre
- MeTIMP: metyl-tioinosinmonofosfat
- TGTP: tio guanosintrifosfat
- TdGTP: tio deoksyguanosintrifosfat
Azathioprin absorberes fra tarmen til omtrent 88%. Biotilgjengeligheten varierer sterkt mellom individuelle pasienter, mellom 30 og 90%, fordi stoffet delvis er inaktivert i leveren. Høyeste plasmakonsentrasjon i blodet, som teller ikke bare selve legemidlet, men også dets metabolitter, oppnås etter 1-2 timer, og gjennomsnittlig plasmahalveringstid er 26 til 80 minutter for azatioprin og 3-5 timer for stoff pluss metabolitter. 20 til 30% er bundet til plasmaproteiner mens de sirkulerer i blodet.
Azathioprine er et prodrug , et stoff som ikke er et aktivt stoff i seg selv, men som aktiveres i kroppen. Dette skjer i flere trinn; til å begynne med, er det langsomt og nesten fullstendig omdannet til 6-merkaptopurin (6-MP) ved reduktiv spaltning av tioeteren (- S -). Dette formidles av glutation og lignende forbindelser i tarmveggen, leveren og på røde blodlegemer, uten hjelp av enzymer. 6-MP metaboliseres analogt med naturlige puriner, noe som gir tio guanosintrifosfat (TGTP) og tio deoksyguanosintrifosfat (TdGTP) via thioinosine monofosfat (TIMP) og flere ytterligere mellomprodukter. På en andre vei blir svovelatomet til 6-MP og TIMP metylert . Sluttproduktene til azatioprins metabolisme er tiourinsyre (38%) og forskjellige metylerte og hydroksylerte puriner, som skilles ut via urinen.
Virkningsmekanismen
Azathioprine hemmer purinsyntesen . Puriner er nødvendige for å produsere DNA og RNA. Ved å hemme purinsyntesen produseres mindre DNA og RNA for syntese av hvite blodlegemer , og forårsaker dermed immunsuppresjon.
Azathioprin omdannes i vev til 6 MP, hvorav noen omdannes til 6-tioguanin ved tilsetning av en aminogruppe. Både 6-MP og 6-tioguanin konjugeres med ribose og fosforyleres deretter for å danne henholdsvis nukleotidene tioinosinsyre og tioguanylsyre . Disse nukleotidene maskerer henholdsvis som inosinsyre og guanylsyre ; førstnevnte er utgangspunktet for purinnukleotidbiosyntese, mens sistnevnte er en av byggesteinene i DNA og RNA.
- Nukleotidene er inkorporert i nysyntetisert (men ikke -funksjonelt) DNA, og stopper replikasjon .
- Nukleotidene virker for å hemme glutamin- fosforibosylpyrofosfatamidotransferase (GPAT), et av enzymene som er involvert i purinbiosyntese , et av de tidligere trinnene i syntesen av DNA og RNA. De oppnår GPAT -hemming gjennom en form for negativ tilbakemelding som kalles produkthemming . Fordi aktivt replikerende celler (som kreftceller og T -cellene og B -cellene i immunsystemet ) er mest aktive i syntetisering av purin, og lager nytt DNA, blir disse cellene sterkest påvirket.
- En del av nukleotidene fosforyleres i tillegg til trifosfatformene. Disse binder seg til GTP -bindende protein Rac1 , som blokkerer syntesen av proteinet Bcl -xL , og sender dermed aktiverte T -celler og mononukleære celler til apoptose (programmert celledød). Økt apoptose av mononukleære celler ses hos pasienter med inflammatorisk tarmsykdom behandlet med azatioprin.
Kjemi
Azatioprin er et tiopurin knyttet til en andre heterocyklus (et imidazolderivat ) via en tioeter . Det er et lysegult fast stoff med en litt bitter smak og et smeltepunkt på 238–245 ° C. Det er praktisk talt uløselig i vann og bare lite løselig i lipofile løsningsmidler som kloroform, etanol og dietyleter. Det oppløses i alkaliske vandige oppløsninger, hvor det hydrolyserer til 6-merkaptopurin.
Azatioprin syntetiseres fra 5-klor-1-metyl-4-nitro-1 H- imidazol og 6-merkaptopurin i dimetylsulfoksid . Syntesen av de tidligere starter med et amid fra metylamin og dietyl- oksalat , som deretter cykliseres og klorert med fosforpentaklorid ; den nitrogruppen innføres med salpetersyre og svovelsyre .
Historie
Azathioprine ble syntetisert av George Herbert Hitchings og Gertrude Elion i 1957 (kalt BW 57-322) for å produsere 6 MP i en metabolsk aktiv, men maskert form, og først brukt som kjemoterapimedisin .
Robert Schwartz undersøkte effekten av 6-MP på immunresponsen i 1958 og oppdaget at det dypt undertrykker dannelsen av antistoffer når det gis til kaniner sammen med antigener . Etter arbeidet som ble utført av Sir Peter Medawar og Gertrude Elion med å oppdage det immunologiske grunnlaget for avvisning av transplanterte vev og organer, og Schwartzs undersøkelser om 6 MP , introduserte Sir Roy Calne , den britiske pioneren innen transplantasjon, 6 MP som et eksperimentelt immunsuppressivt middel for nyre- og hjertetransplantasjoner . Da Calne spurte Elion om relaterte forbindelser for å undersøke, foreslo hun azathioprine, som senere ble funnet å være overlegen (som effektiv og mindre giftig for beinmargen) av Calne.
April 1962, med regimer bestående av azatioprin og prednison, var transplantasjon av nyrer til ikke -relaterte mottakere (allotransplantasjon) vellykket for første gang. I mange år var denne typen dobbeltterapi med azatioprin og glukokortikoider standard antireksjonsregime, inntil ciklosporin ble introdusert i klinisk praksis (også av Calne) i 1978.
Ciklosporin har nå erstattet noe av azatioprinbruken på grunn av lengre overlevelsestid, spesielt ved hjertelaterte transplantasjoner. Til tross for at det er betydelig dyrere, blir mykofenolatmofetil dessuten i økende grad brukt i stedet for azatioprin ved organtransplantasjon, ettersom det er forbundet med mindre benmargsundertrykkelse, færre opportunistiske infeksjoner og lavere forekomst av akutt avstøtning.
Referanser
Videre lesning
- Dean L (2012). "Azathioprine -terapi og TPMT -genotype" . I Pratt VM, McLeod HL, Rubinstein WS, et al. (red.). Sammendrag av medisinsk genetikk . Nasjonalt senter for bioteknologisk informasjon (NCBI). PMID 28520349 . Bokhylle -ID: NBK100661.
Eksterne linker
- "Azathioprine" . Legemiddelinformasjonsportal . US National Library of Medicine.