Syklisk nukleotid - Cyclic nucleotide

Syklisk adenosinmonofosfat . Den sykliske delen refererer til de to enkeltbindinger mellom fosfatgruppen og ribosen

En syklisk nukleotid (cNMP) er en enkelt- fosfat nukleotid med en cyklisk binding arrangement mellom sukker og fosfatgrupper. Som andre nukleotider består sykliske nukleotider av tre funksjonelle grupper: et sukker, en nitrogenbasert base og en enkelt fosfatgruppe. Som det kan sees på de sykliske adenosinmonofosfat (cAMP) og sykliske guanosinmonofosfat (cGMP) bildene, består den 'sykliske' delen av to bindinger mellom fosfatgruppen og 3 'og 5' hydroksylgruppene i sukkeret, veldig ofte en ribose .

Deres biologiske betydningen inkluderer et bredt spekter av protein - ligand interaksjoner. De er blitt identifisert som sekundære budbringere i både hormon- og ionekanalsignalering i eukaryote celler, samt allosteriske effektorforbindelser av DNA- bindende proteiner i prokaryote celler. cAMP og cGMP er for tiden de mest veldokumenterte sykliske nukleotidene, men det er bevis på at cCMP ( cytosin ) også er involvert i eukaryote cellulære meldinger. Rollen til syklisk uridinmonofosfat (cUMP) er enda mindre kjent.

Oppdagelse av sykliske nukleotider har bidratt sterkt til forståelsen av kinase- og fosfatasemekanismer , samt proteinregulering generelt. Selv om mer enn 50 år har gått siden deres første oppdagelse, fortsetter interessen for sykliske nukleotider og deres biokjemiske og fysiologiske betydning.

Historie

Forståelsen av begrepet andre budbringere, og spesielt rollen som sykliske nukleotider og deres evne til å videresende fysiologiske signaler til en celle , har sin opprinnelse i forskningen om glykogenmetabolisme av Carl og Gerty Cori , som de ble tildelt Nobel for. Pris i fysiologi eller medisin i 1947. En rekke inkrementelle, men viktige funn gjennom 1950 -årene ble lagt til forskningen deres, hovedsakelig med fokus på aktiviteten til glykogenfosforylase i hundelever . Glykogenfosforylase katalyserer det første trinnet i glykogenolyse , under løsbrekking av glykogen i sine substituent glukosedeler. Sutherland jarl undersøkte effekten av hormonene adrenalin og glukagon på glykogenfosforylase, og tjente ham Nobelprisen i fysiologi eller medisin i 1971.

I 1956 oppdaget Edwin Krebs og Edmond Fischer at adenosintrifosfat (ATP) er nødvendig for omdannelse av glykogenfosforylase b til glykogenfosforylase a. Mens de undersøkte adrenalins virkning på glykogenolyse neste år, rapporterte Sutherland og Walter Wosilait at uorganisk fosfat frigjøres når enzymet leverfosforylase inaktiveres; men når den er aktivert, inneholder den et fosfat. Den "aktive faktoren" som hormonene produserte ble til slutt renset i 1958, og deretter identifisert som inneholdende en ribose , et fosfat og en adenin i like store forhold. Videre ble det bevist at denne faktoren gikk tilbake til 5'-AMP da den ble inaktivert.

Evgeny Fesenko, Stanislav Kolesnikov og Arkady Lyubarsky oppdaget i 1985 at syklisk guanosinmonofosfat (cGMP) kan starte fotoresponsen i stenger . Like etter ble cNMPs rolle i gated ion -kanaler for kjemosensitive cilia av olfaktoriske sensoriske nevroner rapportert av Tadashi Nakamura og Geoffrey Gold. I 1992 avdekket Lawrence Haynes og King-Wai Yau cNMPs rolle i den lysavhengige syklisk-nukleotidgatede kanalen til kjeglefotoreseptorer . Ved slutten av tiåret ble tilstedeværelsen av to typer intramembranreseptorer forstått: Rs (som stimulerer syklase ) og Ri (som hemmer syklase). Wei-Jen Tang og James Hurley rapporterte i 1998 at adenylylsyklase, som syntetiserer cAMP, reguleres ikke bare av hormoner og nevrotransmittere , men også av fosforylering , kalsium , forskolin og guaninnukleotidbindende proteiner ( G-proteiner ).

Kjemi av cNMP

Struktur

Syklisk guanosinmonofosfat . Den sykliske delen refererer til de to enkeltbindinger mellom fosfatgruppen og ribosen

De to mest studerte sykliske nukleotidene er syklisk AMP (cAMP) og syklisk GMP (cGMP), mens syklisk CMP (cCMP) og syklisk UMP (cUMP) er mindre forstått. cAMP er 3'5'-syklisk adenosinmonofosfat, cGMP er 3'5'-syklisk guanosinmonofosfat, cCMP er cytidin 3 ', 5'-monofosfat, og cUMP er uridin 2', 3'-syklisk fosfat.

Hvert syklisk nukleotid har tre komponenter. Den inneholder en nitrogenholdig base (betyr at den inneholder nitrogen): for eksempel adenin i cAMP og guanin i cGMP. Den inneholder også et sukker, spesielt fem karbonatomer ribose. Og til slutt inneholder et syklisk nukleotid et fosfat. En dobbeltring purin er den nitrogenholdige basen for cAMP og cGMP, mens cytosin, tymin og uracil hver har en enkeltring nitrogenbasert base ( pyrimidin ).

Disse tre komponentene er koblet slik at den nitrogenholdige basen er festet til det første karbonet av ribose (1 'karbon), og fosfatgruppen er festet til 5' -karbonet av ribose. Selv om alle nukleotider har denne strukturen, oppretter fosfatgruppen en andre forbindelse til riboseringen ved 3' -karbonet i sykliske nukleotider. Fordi fosfatgruppen har to separate bindinger til ribosesukkeret, danner den en syklisk ring.

Den atom nummererings blir brukt til å identifisere karbonatomene og nitrogenatomene i en cyklisk nukleotid. I pentosen er karbonet nærmest karbonylgruppen merket C-1. Når en pentose er koblet til en nitrogenholdig base, kjennetegnes karbonatomnummerering med en prime (') notasjon, som skiller disse karbonene fra atomnummereringen av den nitrogenholdige basen.

Derfor, for cAMP, indikerer 3'5'-syklisk adenosinmonofosfat at en enkelt fosfatgruppe danner en syklisk struktur med ribosegruppen ved sine 3 'og 5' karbonatomer, mens ribosegruppen også er knyttet til adenosin (denne bindingen forstås å være i 1' -stillingen til ribosen).

Biokjemi

Sykliske nukleotider finnes i både prokaryote og eukaryote celler. Kontrollen av intracellulære konsentrasjoner opprettholdes gjennom en rekke enzymatiske reaksjoner som involverer flere familier av proteiner. Hos pattedyr av høyere orden finnes cNMP i mange typer vev.

Syntese og nedbrytning

Generisk syklisk nukleotidbiosyntesereaksjon ved syklase

Sykliske nukleotider produseres fra den generiske reaksjonen NTP → cNMP + PP _i , hvor N representerer en nitrogenholdig base. Reaksjonen katalyseres av spesifikke nukleotidylsyklasser, slik at produksjonen av cAMP katalyseres av adenylylsyklase og produksjonen av cGMP katalyseres av guanylylsyklase . Adenylylsyklase har blitt funnet i både en transmembran og cytosolisk form, som representerer forskjellige proteinklasser og forskjellige kilder til cAMP.

Generisk hydrolysereaksjon av 3 'cNMP fosfodiesterbinding av fosfodiesterase

Både cAMP og cGMP blir degradert ved hydrolyse av 3'- fosfodiester-binding , noe som resulterer i en 5'NMP. Nedbrytning utføres hovedsakelig av en klasse enzymer kjent som fosfodiesteraser (PDE). I pattedyrceller er det 11 kjente PDE -familier med varierende isoformer av hvert protein uttrykt basert på cellens regulatoriske behov. Noen fosfodiesteraser er cNMP-spesifikke, mens andre kan hydrolysere ikke-spesifikt. Imidlertid er nedbrytningsveiene for cAMP og cGMP mye mer forstått enn for enten cCMP eller cUMP. Identifiseringen av spesifikke PDE -er for cCMP og cUMP har ikke vært så grundig etablert.

Målbinding

Sykliske nukleotider finnes i mange forskjellige typer eukaryote celler, inkludert fotoreceptorstenger og kjegler, glatte muskelceller og leverceller . Cellulære konsentrasjoner av sykliske nukleotider kan være svært lave i området ^10-7 M , fordi metabolisme og funksjon ofte er lokalisert i bestemte deler av cellen. Et sterkt konservert syklisk nukleotidbindende domene (CNB) er tilstede i alle proteiner som binder cNMP, uavhengig av deres biologiske funksjon. Domenet består av en beta sandwich -arkitektur, med den sykliske nukleotidbindingslommen mellom beta -arkene . Bindingen av cNMP forårsaker en konformasjonsendring som påvirker proteinets aktivitet. Det er også data som støtter en synergistisk bindingseffekt blant flere sykliske nukleotider, med cCMP som senker den effektive konsentrasjonen (EC ₅₀ ) av cAMP for aktivering av proteinkinase A (PKA).

Biologi

Sykliske nukleotider er integrert i et kommunikasjonssystem som virker i celler. De fungerer som "andre budbringere" ved å videresende signalene til mange første budbringere, for eksempel hormoner og nevrotransmittere, til deres fysiologiske destinasjoner. Sykliske nukleotider deltar i mange fysiologiske responser, inkludert reseptor-effektorkobling, nedregulering av legemiddelrespons, proteinkinasekaskader og transmembransignaltransduksjon.

Sykliske nukleotider fungerer som andre budbringere når første budbringere, som ikke kan komme inn i cellen, i stedet binder seg til reseptorer i cellemembranen. Reseptoren endrer konformasjon og sender et signal som aktiverer et enzym i cellemembranen som kalles adenylylsyklase. Dette frigjør cAMP til celleinteriøret, hvor det stimulerer en proteinkinase som kalles syklisk AMP-avhengig proteinkinase. Ved å fosforylere proteiner, endrer syklisk AMP-avhengig proteinkinase proteinaktivitet. cAMPs rolle i denne prosessen avsluttes ved hydrolyse til AMP av fosfodiesterase.

Sykliske nukleotider er godt egnet til å fungere som andre budbringere av flere grunner. Syntesen deres er energisk gunstig, og de er avledet fra vanlige metabolske komponenter (ATP og GTP). Når de brytes ned til AMP/GMP og uorganisk fosfat, er disse komponentene giftfrie. Til slutt kan sykliske nukleotider skilles fra ikke-sykliske nukleotider fordi de er mindre og mindre polare .

Biologisk betydning

Sykliske nukleotiders involvering i biologiske funksjoner er variert, mens forståelsen av deres rolle fortsetter å vokse. Det er flere eksempler på deres biologiske påvirkning. De er forbundet med langsiktig og kortsiktig hukommelse. De jobber også i leveren for å koordinere ulike enzymer som kontrollerer blodsukker og andre næringsstoffer . Hos bakterier binder sykliske nukleotider seg til katabolittgenaktivatorprotein (CAP), som virker for å øke metabolsk enzymatisk aktivitet ved å øke DNA -transkripsjonshastigheten . De letter også avslapning av glatte muskelceller i vaskulært vev, og aktiverer sykliske CNG -kanaler i retinale fotoreseptorer og olfaktoriske sensoriske nevroner . I tillegg er de potensielt aktivere sykliske CNG kanaler i: pinealkjertelen lysfølsomhet, sensoriske neuroner fra vomeronasal organ (som er involvert i gjenkjenning av feromoner ), smak reseptor -celler, cellesignalisering i sæd , luftveis epiteliale celler, gonadotropin-frigjørende hormon (GnRH) -secreting neuronal cellelinje, og renal indre medullær samlekanal .

Pathway -mutasjoner og relaterte sykdommer

Eksempler på forstyrrelser av cNMP veier inkluderer: mutasjoner i CNG-kanal- gener er forbundet med degenerasjon av retina og med fargeblindhet ; og overuttrykk av cytosolisk eller løselig adenylylsyklase (sAC) har vært knyttet til humant prostatakarsinom . Inhibering av sAC, eller knockdown ved RNA -interferens (RNAi) transfeksjon har vist seg å forhindre spredning av prostatakarsinomceller. Den regulatoriske banen ser ut til å være en del av EPAC -banen og ikke PKA -banen.

Fosfodiesteraser, prinsippregulatorer for cNMP -nedbrytning, er ofte mål for terapi. Koffein er en kjent PDE -hemmer, mens legemidler som brukes til behandling av erektil dysfunksjon som sildenafil og tadalafil også virker gjennom å hemme aktiviteten til fosfodiesteraser.

Referanser

Eksterne linker

• Nukleotider,+syklisk ved US National Library of Medicine Medical Subject Headings (MeSH)