GLUT4 - GLUT4

Glukosetransportør type 4 ( GLUT4 ), også kjent som familie av oppløste bærere 2, tilrettelagt for glukosetransportørmedlem 4 , er et protein som er kodet hos mennesker av SLC2A4 -genet . GLUT4 er den insulin -regulated glukosetransportør finnes primært i adipose vev og tverrstripet muskulatur (skjelett- og hjerte). Det første beviset for dette distinkte glukosetransportproteinet ble levert av David James i 1988. Genet som koder for GLUT4 ble klonet og kartlagt i 1989.

På celleoverflaten tillater GLUT4 forenklet diffusjon av sirkulerende glukose nedover konsentrasjonsgradienten til muskel- og fettceller. Når de er inne i cellene, fosforyleres glukose raskt av glukokinase i leveren og heksokinase i andre vev for å danne glukose-6-fosfat , som deretter går inn i glykolyse eller polymeriseres til glykogen. Glukose-6-fosfat kan ikke diffundere tilbake ut av celler, noe som også tjener til å opprettholde konsentrasjonsgradienten for at glukose passivt skal komme inn i celler.

Struktur

GLUT4 inneholder også et UBX-domene . Dette er ubiquitin -regulerende regioner som kan hjelpe med cellesignalering .

Som alle proteiner er det unike aminosyrearrangementet i primærsekvensen til GLUT4 det som gjør det mulig å transportere glukose gjennom plasmamembranen. I tillegg til fenylalaninet på N-terminalen antas to Leucin- rester og sure motiver på COOH-terminalen å spille en nøkkelrolle i kinetikken til endocytose og eksocytose .

Andre GLUT -proteiner

Det er 14 totale GLUT -proteiner delt inn i 3 klasser basert på sekvenslikheter . Klasse 1 består av GLUT 1-4 og 14, klasse 2 inneholder GLUT 5, 7, 9 og 11, og klasse 3 har GLUT 6, 8, 10, 12 og 13.

Selv om det er noen sekvensforskjeller mellom alle GLUT -proteiner, har de alle noen grunnleggende strukturelle komponenter. For eksempel er både N- og C -terminalene i GLUT -proteiner utsatt for cellens cytoplasma , og de har alle 12 transmembransegmenter.

Fordeling av vev

Skjelettmuskulatur

Når musklene trekker seg sammen, bruker de ATP. Energien som trengs for å lage ATP kommer fra en rekke forskjellige veier - for eksempel glykolyse eller oksidativ fosforylering - som til slutt bruker glukose som utgangsmateriale.

I stripete skjelettmuskelceller kan GLUT4 -konsentrasjonen i plasmamembranen øke som følge av enten trening eller muskelsammentrekning.

Under trening må kroppen konvertere glukose til ATP for å bli brukt som energi. Etter hvert som G-6-P- konsentrasjonene reduseres, blir heksokinase mindre hemmet, og de glykolytiske og oksidative veiene som gjør ATP kan fortsette. Dette betyr også at muskelceller er i stand til å ta inn mer glukose etter hvert som dens intracellulære konsentrasjoner reduseres. For å øke glukosenivået i cellen, er GLUT4 den primære transportøren som brukes i denne lette diffusjonen .

Selv om muskelsammentrekninger fungerer på lignende måte og også induserer translokasjon av GLUT4 til plasmamembranen, oppnår de to skjelettmuskelprosessene forskjellige former for intracellulær GLUT4. GLUT4 -bærervesiklene er enten transferrin -positive eller negative, og rekrutteres av forskjellige stimuli. Transferrin-positive GLUT4-vesikler brukes under muskelkontraksjon mens de transferrin-negative vesiklene aktiveres av insulinstimulering så vel som av trening.

Hjertemuskelen

Hjertemuskulatur er litt forskjellig fra skjelettmuskulatur. I hvile foretrekker de å bruke fettsyrer som deres viktigste energikilde. Etter hvert som aktiviteten øker og den begynner å pumpe raskere, begynner hjertemuskulaturen å oksidere glukose med en høyere hastighet.

 En analyse av mRNA -nivåer av GLUT1 og GLUT4 i hjertemuskulaturen viser at GLUT1 spiller en større rolle i hjertemuskulaturen enn det gjør i skjelettmuskler. GLUT4 antas imidlertid fortsatt å være den primære transportøren for glukose.

I likhet med andre vev reagerer GLUT4 også på insulinsignalering og transporteres inn i plasmamembranen for å lette diffusjon av glukose inn i cellen. 

Fettvev

Fettvev , vanligvis kjent som fett, er et depot for energi for å bevare metabolsk homeostase . Etter hvert som kroppen tar inn energi i form av glukose, blir noe brukt, og resten lagres som glykogen (først og fremst i leveren, muskelceller), eller som triglyserid i fettvev.

En ubalanse i glukoseinntak og energiforbruk har vist seg å føre til at både adipose celle hypertrofi og hyperplasi , noe som fører til fedme. I tillegg kan mutasjoner i GLUT4 -gener i adipocytter også føre til økt GLUT4 -uttrykk i fettceller, noe som gir mulighet for økt glukoseopptak og dermed mer fett lagret. Hvis GLUT4 overuttrykkes, kan det faktisk endre næringsfordelingen og sende overflødig glukose til fettvev, noe som fører til økt fettvevsmasse. 

Regulering

Insulin

Insulin frigjøres fra bukspyttkjertelen og inn i blodet som respons på økt glukosekonsentrasjon i blodet. Insulin lagres i betaceller i bukspyttkjertelen. Når glukose i blodet binder seg til glukosereseptorer på betacellemembranen, initieres en signalkaskade inne i cellen som resulterer i at insulin lagret i vesikler i disse cellene slippes ut i blodstrømmen. Økte insulinnivåer forårsaker opptak av glukose i cellene. GLUT4 lagres i cellen i transportvesikler , og blir raskt inkorporert i plasmamembranen i cellen når insulin binder seg til membranreseptorer .

Under forhold med lavt insulin blir det meste GLUT4 sekvestrert i intracellulære vesikler i muskel- og fettceller. Når vesiklene smelter sammen med plasmamembranen, settes GLUT4 -transportører inn og blir tilgjengelige for transport av glukose, og glukoseopptaket øker. Den genetisk konstruerte muskelinsulinreseptor knock -out (MIRKO) musen var designet for å være ufølsom for glukoseopptak forårsaket av insulin, noe som betyr at GLUT4 er fraværende. Mus med diabetes eller fastende hyperglykemi viste seg imidlertid å være immun mot de negative effektene av ufølsomheten.

Insulinsignaltransduksjonsveien begynner når insulin binder seg til insulinreseptorproteinene. Når transduksjonsveien er fullført, blir GLUT-4 lagringsvesiklene ett med cellemembranen. Som et resultat blir proteinkanalene GLUT-4 innebygd i membranen, slik at glukose kan transporteres inn i cellen.

Mekanismen for GLUT4 er et eksempel på en kaskadeeffekt , der binding av en ligand til en membranreseptor forsterker signalet og forårsaker en cellulær respons. I dette tilfellet binder insulin seg til insulinreseptoren i sin dimere form og aktiverer reseptorens tyrosinkinasedomene. Reseptoren rekrutterer deretter Insulin Receptor Substrate, eller IRS-1 , som binder enzymet PI-3 kinase. PI-3 kinase omdanner membranlipidet PIP2 til PIP3 . PIP3 gjenkjennes spesielt av PKB ( proteinkinase B ) og av PDK1, som kan fosforylere og aktivere PKB. Når den er fosforylert, er PKB i sin aktive form og fosforylerer TBC1D4 , som hemmer det GTPase-aktiverende domenet assosiert med TBC1D4, slik at Rab-protein kan endres fra BNP til GTP-bundet tilstand. Inhibering av det GTPase-aktiverende domenet etterlater proteiner neste i kaskaden i sin aktive form, og stimulerer GLUT4 til å bli uttrykt på plasmamembranen.

RAC1 er en GTPase som også aktiveres av insulin. Rac1 stimulerer omorganisering av det kortikale Actin -cytoskjelettet som gjør at GLUT4 -vesiklene kan settes inn i plasmamembranen. En RAC1 -knockout -mus har redusert glukoseopptak i muskelvev.

Knockout -mus som er heterozygote for GLUT4 utvikler insulinresistens i musklene så vel som diabetes .

Muskelkontraksjon

Muskelkontraksjon stimulerer muskelceller til å translokere GLUT4 -reseptorer til overflatene. Dette gjelder spesielt i hjertemuskulaturen, der kontinuerlig sammentrekning øker frekvensen av GLUT4 -translokasjon; men observeres i mindre grad ved økt skjelettmuskelsammentrekning. I skjelettmuskulatur øker muskelsammentrekningene GLUT4-translokasjon flere ganger, og dette er sannsynligvis regulert av RAC1 og AMP-aktivert proteinkinase .

Muskelstrekk

Muskelstrekk stimulerer også GLUT4 -translokasjon og glukoseopptak i gnagermuskulatur via RAC1 .

Interaksjoner

GLUT4 har vist seg å samhandle med dødsassosiert protein 6 , også kjent som Daxx. Daxx, som brukes til å regulere apoptose , har vist seg å assosiere med GLUT4 i cytoplasma. UBX-domener, som den som finnes i GLUT4, har vist seg å assosiere med apoptotisk signalering. Så denne interaksjonen hjelper til med translokasjon av Daxx i cellen.

I tillegg viste ferske rapporter tilstedeværelsen av GLUT4 -genet i sentralnervesystemet, for eksempel hippocampus . Videre resulterer svekkelse i insulin-stimulert handel med GLUT4 i hippocampus i reduserte metabolske aktiviteter og plastisitet av hippocampus nevroner, noe som fører til depressiv oppførsel og kognitiv dysfunksjon.

Interaktivt banekart

Klikk på gener, proteiner og metabolitter nedenfor for å lenke til respektive artikler.

[[Fil:

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

| alt = Glykolyse og glukoneogenese rediger ]]

Glykolyse og glukoneogenese redigerer

Referanser

Eksterne linker

• GLUT4+Protein ved US National Library of Medicine Medical Subject Headings (MeSH)
• USCD — Naturmolekylsider: Signalveien "," GLUT4 " ; inneholder et høyoppløselig nettverkskart. Tilgang 25. desember 2009.