Fysostigmin - Physostigmine
 | |
| Kliniske data | |
|---|---|
| Handelsnavn | Antilirium |
| AHFS / Drugs.com | Monografi |
| graviditet kategori |
|
| Veier administrasjon |
intravenøs, intramuskulær, oftalmisk |
| ATC -kode | |
| Lovlig status | |
| Lovlig status | |
| Farmakokinetiske data | |
| Metabolisme | Hovedmetabolitt: Eseroline |
| Identifikatorer | |
| |
| CAS -nummer | |
| PubChem CID | |
| IUPHAR/BPS | |
| DrugBank | |
| ChemSpider | |
| UNII | |
| KEGG | |
| ChEBI | |
| CHEMBL | |
| CompTox Dashboard ( EPA ) | |
| ECHA InfoCard |
100.000.302 
|
| Kjemiske og fysiske data | |
| Formel | C 15 H 21 N 3 O 2 |
| Molar masse | 275,352 g · mol −1 |
| 3D -modell ( JSmol ) | |
| |
| |
| (bekrefte) | |
Fysostigmin (også kjent som eserin fra éséré , den vestafrikanske navn for Calabar bønne ) er et meget giftig parasympathomimetic alkaloid , nærmere bestemt, en reversibel cholinesterase-inhibitor . Det forekommer naturlig i Calabar -bønnen og Manchineel -treet .
Kjemikaliet ble syntetisert for første gang i 1935 av Percy Lavon Julian og Josef Pikl. Det er tilgjengelig i USA under handelsnavnene Antilirium og Isopto Eserine , og som eserinsalicylat og eserinsulfat . I dag er fysostigmin mest brukt for sin medisinske verdi. Imidlertid, før det ble oppdaget av Sir Robert Christison i 1846, var det mye mer utbredt som en prøvelsesgift . De positive medisinske anvendelsene av stoffet ble først foreslått i den gullmedaljevinnende avsluttende avhandlingen til Thomas Richard Fraser ved University of Edinburgh i 1862.
Medisinske bruksområder
Physostigmin brukes til å behandle glaukom og forsinket tømming av magesekken . Fordi det forbedrer overføringen av acetylkolinsignaler i hjernen og kan krysse blod -hjerne -barrieren, brukes fysostigmin salisylat til å behandle antikolinerg forgiftning (det vil si forgiftning av stoffer som forstyrrer overføringen av acetylkolinsignalering, for eksempel atropin , skopolamin , og andre antikolinerge legemidler). Det brukes også til å reversere nevromuskulær blokkering. Physostigmin er den foretrukne motgift mot Datura stramoniumforgiftning . Det er også en motgift mot Atropa belladonna -forgiftning, det samme som for atropin . Det har også blitt brukt som en motgift for forgiftning med GHB , men er dårlig effektiv og forårsaker ofte ytterligere toksisitet, så det er ikke en anbefalt behandling.
Det har vist seg å forbedre langtidshukommelsen, og ble en gang utforsket som en terapi for Alzheimers sykdom , men i kliniske studier viste det seg ikke å gi overbevisende fordeler, og det førte til svært vanlige moderate til alvorlige bivirkninger som kvalme , oppkast , diaré , tap av appetitt, magesmerter, og skjelvinger , noe som resulterer i en høy grad av tilbaketrekning. Physostigmin sin dårlige toleranse førte til at den ble forlatt til fordel for senere acetylkolinesterasehemmere, hvorav tre er i bruk for tiden: donepezil , galantamin og rivastigmin . Nylig har den begynt å bli brukt til behandling av ortostatisk hypotensjon .
Nylig har fysostigmin blitt foreslått som en motgift mot forgiftning med gammahydroksybutyrat (GHB, et kraftig beroligende-hypnotisk middel som kan forårsake bevissthetstap, tap av muskelkontroll og død). Fysostigmin kan motvirke GHB ved å produsere en uspesifikk opphisselsestilstand. Imidlertid viser ikke nok vitenskapelig bevis at fysostigmin behandler GHB -toksisitet på riktig måte. Videre gir lavere doser GHB en sterkere virkning ved GHB -reseptoren enn ved GABA B -reseptoren , noe som resulterer i en stimulerende effekt som ville virke synergistisk med fysostigmin og gi hyperstimulering når GHB -blodnivået begynner å synke.
Physostigmin har også andre foreslåtte bruksområder: det kan reversere uønskede bivirkninger av benzodiazepiner som diazepam , lindre angst og spenning. En annen foreslått bruk av fysostigmin er å reversere effekten av barbiturater (hvilken som helst av en gruppe barbitursyrer som er avledet for bruk som beroligende eller hypnotisk middel ).
Farmakologi
Fysostigmin virker ved å forstyrre metabolismen av acetylkolin . Det er en reversibel hemmer av acetylkolinesterase , enzymet som er ansvarlig for nedbrytning av acetylkolin i den synaptiske spalten i det neuromuskulære krysset . Det stimulerer indirekte både nikotiniske og muskarine acetylkolinreseptorer . Physostigmin har en LD50 på 3 mg/kg hos mus.
Bioaktivitet
Fysostigmin fungerer som en acetylkolinesterasehemmer. Mekanismen er å forhindre hydrolyse av acetylkolin av acetylkolinesterase på de overførte stedene av acetylkolin. Denne inhiberingen øker effekten av acetylkolin, noe som gjør den nyttig for behandling av kolinerge lidelser og myasthenia gravis. Nylig har fysostigmin blitt brukt til å forbedre hukommelsen til Alzheimers pasienter på grunn av den kraftige antikolinesteraseaktiviteten. Imidlertid har stoffets form, fysostigmin salisylat, dårlig biotilgjengelighet.
Physostigmin har også en miotisk funksjon, noe som forårsaker innsnevring av pupiller. Det er nyttig for behandling av mydriasis . Fysostigmin øker også utstrømningen av den vandige humoren i øyet, noe som gjør den nyttig ved behandling av glaukom.
Bivirkninger
En overdose kan forårsake kolinergt syndrom . Andre bivirkninger kan omfatte kvalme , oppkast , diaré , anoreksi , svimmelhet, hodepine, magesmerter, svette, dyspepsi og anfall. Den funksjonelle karbamatgruppen hydrolyserer lett i vann og under kroppslige forhold. Metabolitten som dannes fra fysostigmin og noen andre alkaloider (f.eks. Cymserin ) er eserolin , som forskning har antydet kan være nevrotoksisk for mennesker. Død kan oppstå raskt etter overdose som følge av respirasjonsstans og lammelse av hjertet .
Syntese
Physostigmin har to stereosentre- de to karbonatomer der ringene med fem ledd henger sammen-så ethvert forsøk på den totale syntesen må være oppmerksom på å oppnå riktig stereoisomer . De 71 syntesene av fysostigmin gir 33 racemiske blandinger og 38 produkter av en enkelt enantiomer . Den første totale syntesen av fysostigmin ble oppnådd av Julian og Pikl i 1935. Hovedmålet med Julians formelle fysostigmin-syntese var å forberede nøkkelforbindelsen ( L ) -eserolin (forbindelse 10 i det tilstøtende diagrammet), som konverteringen til fysostigmin ville vær grei. I et av sine tidligere arbeider syntetiserte Julian ringen av fysostigmin fra 1-metyl-3-formyloksindol som utgangsmateriale, som ble oppdaget av Paul Friedländer . Utgangsmaterialet var imidlertid dyrt, og reduksjonen av et nitril til et amin (ligner reaksjonen av forbindelse 6 for å gi forbindelse 7 i diagrammet) med natrium og alkohol forløp ikke med godt utbytte. I sitt andre verk "Studies in the Indole Series III" hadde han forbedret utbyttet av amin fra nitril betydelig ved å bruke palladium og hydrogen. Selv om han lyktes med syntesen av målforbindelsen, hadde ruten flere ulemper. For det første er den kjemiske oppløsningen av forbindelse 8 upålitelig, og den kjemiske oppløsningen av rac -seretol gir optisk rent produkt først etter åtte omkrystalliseringer av dets tartratsalt. For det andre krever den reduktive aminering som går fra forbindelse 8 til forbindelse 9 en stor mengde Na. I årene siden dette første arbeidet har mange andre grupper brukt en rekke tilnærminger for å konstruere ringsystemet og vise frem nye syntetiske metoder.
Biosyntese
Fysostigminbiosyntese er foreslått fra tryptaminmetylering og post-heterocyklisering katalysert av et ukjent enzym:
Historie
Calabar -bønnen
De efik , som bor i Cross River State og Ibibio folk i Akwa Ibom State , i det som nå er den sør-sør for Nigeria , var de første til å komme i kontakt med fysostigmin, den aktive ingrediensen i Calabar bønne . Calabar -bønnen, eller hakkemutteren, var veldig utbredt i Efik -kulturen som en prøvelsesgift . Personer anklaget for trolldom ville drikke det hvite, melkeaktige ekstraktet av bønnen, laget ved å knuse bønnen i en morter og dynke restene i vann. Hvis den tiltalte døde, ble det ansett som bevis på deres bruk av trolldom. Hvis de levde, vanligvis på grunn av oppkast av giften, ble de erklært uskyldige og sendt fri.
Oppdagelsen av vestlig medisin
I 1846 ankom europeiske misjonærer til det som ble referert til som Gamle Calabar, nå en del av Nigeria. Disse misjonærene skrev om bruk av Calabar -bønnen som en test for trolldom. Disse bønnene tok til slutt tilbake til Skottland, hjemmet til disse misjonærene, hvor Robert Christison , en toksikolog , i 1855 testet giftigheten av giften på seg selv ved å spise en. Han overlevde for å dokumentere opplevelsen. Bønnen ble studert gjennom 1860 -årene av noen få forskjellige forskere i Edinburgh , inkludert Douglas Argyll Robertson som skrev et papir om bruk av Calabar -bønnekstrakt på øyet og var den første som brukte det medisinsk, og Thomas Richard Fraser, som forsket på hvordan best ekstrakt av det aktive prinsippet, som senere ble bestemt til å være fysostigmin. Fraser studerte også antagonismen mellom fysostigmin og atropin ekstremt grundig, i en tid da antagonismebegrepet hadde liten eller ingen eksperimentell støtte. Frasers forskning er fortsatt grunnlaget for dagens kunnskap om samspillet mellom atropin og fysostigmin ved mange forskjellige og spesifikke doser. Physostigmines første bruk som behandling for DrDeramus var av Ludwig Laqueur i 1876. Laqueur selv led av DrDeramus, slik som Christison, eksperimenterte han med seg selv, selv om Laqueur var mye mer vitenskapelig og metodisk i sin egenbehandling.
På 1920 -tallet bestemte Otto Loewi den biomekaniske mekanismen for fysostigminets effekter på kroppen. Loewi studerte hvordan handlinger som vi nå anser for å være kontrollert av det parasympatiske nervesystemet , ble styrt av kjemikalier. Under studiene oppdaget Loewi acetylkolin og at fysostigmin virket ved å forhindre acetylkolinhemming. I 1936 ble Loewi tildelt Nobelprisen for sitt arbeid med å oppdage acetylkolin og biologiske kjemiske sendere. Viktigere funn rundt fysostigmin ble gjort ved University of Edinburgh i 1925. Edgar Stedman og George Barger bestemte strukturen til fysostigmin ved å bruke en metode som kalles kjemisk nedbrytning. I 1935 var Percy Lavon Julian senere den første som syntetiserte fysostigmin. Den engelske forskeren Robert Robinson jobbet også med syntesen av fysostigmin, men overraskende var Julian, en relativt ukjent forsker på den tiden, den vellykkede.
I 1934, mens han jobbet på St Alfege's Hospital i London, oppdaget Dr. Mary Walker at en subkutan injeksjon av fysostigmin midlertidig kunne reversere muskelsvakheten hos pasienter som lider av myasthenia gravis . Hun hadde bemerket at symptomene og tegnene på myastheni var lik de som ble funnet i curare -forgiftning, og fysostigmin ble brukt som en motgift for å kurere forgiftning på den tiden. Artikkelen hennes som forklarte det første tilfellet av myasthenia gravis som ble behandlet med fysostigmin med hell, ble publisert i The Lancet i juni 1934.