SH2-domene - SH2 domain
Krystallografisk struktur av SH2-domenet. Strukturen består av et stort beta-ark (grønt) flankert av to alfa-helixer (oransje og blått).
| |||||||||
Identifikatorer | |||||||||
---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
Symbol | SH2 | ||||||||
Pfam | PF00017 | ||||||||
InterPro | IPR000980 | ||||||||
SMART | SH2 | ||||||||
PROSITE | PDOC50001 | ||||||||
SCOP2 | 1sha / SCOPe / SUPFAM | ||||||||
CDD | cd00173 | ||||||||
|
Den SH2 ( S rc H omology 2 ) domene er et strukturelt konservert proteindomene som inneholdes i Src oncoproteinet og i mange andre intracellulære signaloverførende proteiner. SH2-domener tillater proteiner som inneholder disse domenene, å koble til fosforylerte tyrosinrester på andre proteiner. SH2-domener finnes ofte i adapterproteiner som hjelper til med signaltransduksjon av reseptortyrosinkinaseveier .
Bakgrunn
SH2 er konservert ved signalisering av proteintyrosinkinase, som er bindende på fosfotyrosin (pTyr). I det humane proteomet er klassen av pTyr-selektive gjenkjennelsesdomener representert av SH2-domener. De N-terminale SH2-domenene cytoplasmatisk tyrosinkinase var ved begynnelsen av utviklingen utviklet med forekomsten av tyrosin fosforylering . I begynnelsen var det antatt at disse domenene tjener som et substrat for deres målkinase .
Protein-protein-interaksjoner spiller en viktig rolle i cellulær vekst og utvikling. Modulære domener, som er underenhetene til et protein, modererer disse proteininteraksjonene ved å identifisere korte peptidsekvenser. Disse peptidsekvensene bestemmer bindingspartnerne til hvert protein. Et av de mer fremtredende domenene er SH2-domenet. SH2-domener spiller en viktig rolle i mobilkommunikasjon. Lengden er omtrent 100 aminosyrer lang og finnes i 111 humane proteiner. Når det gjelder strukturen, inneholder den 2 alfa-spiraler og 7 beta-tråder . Forskning har vist at den har en høy affinitet til fosforylert tyrosin- rester, og det er kjent å identifisere en sekvens av 3-6 aminosyrer i et peptid motiv .
Binding og fosforylering
SH2-domener binder typisk en fosforyleret tyrosinrest i sammenheng med et lengre peptidmotiv i et målprotein, og SH2-domener representerer den største klassen av kjente pTyr-gjenkjennelsesdomener.
Fosforylering av tyrosinrester i et protein skjer under signaltransduksjon og utføres av tyrosinkinaser . På denne måten fungerer fosforylering av et substrat av tyrosinkinaser som en bryter for å utløse binding til et SH2-domeneholdig protein. Mange tyrosin som inneholder korte lineære motiver som binder seg til SH2-domener, er konservert over et bredt utvalg av høyere eukaryoter. Det intime forholdet mellom tyrosinkinaser og SH2-domener støttes av deres koordinatutvikling under eukaryot evolusjon.
Mangfold
SH2-domener er ikke tilstede i gjær og vises ved grensen mellom protozoer og animalia i organismer som den sosiale amøben Dictyostelium discoideum .
En detaljert bioinformatisk undersøkelse av SH2-domener hos mennesker og mus avslører 120 SH2-domener inneholdt i 115 proteiner kodet av det menneskelige genomet, noe som representerer en rask grad av evolusjonær utvidelse blant SH2-domenene.
Et stort antall SH2-domenestrukturer er løst, og mange SH2-proteiner er slått ut hos mus.
Funksjon
Funksjonen til SH2-domener er å spesifisere gjenkjenne den fosforylerte tilstanden til tyrosinrester, og derved tillate at SH2-domeneholdige proteiner lokaliseres til tyrosinfosforylerte steder. Denne prosessen utgjør den grunnleggende hendelsen av signaltransduksjon gjennom en membran, der et signal i det ekstracellulære rommet "avføles" av en reseptor og omdannes i det intracellulære rommet til en annen kjemisk form, dvs. den for et fosforyleret tyrosin. Tyrosinfosforylering fører til aktivering av en kaskade av protein-protein-interaksjoner der SH2-domeneholdige proteiner rekrutteres til tyrosinfosforylerte steder. Denne prosessen initierer en rekke hendelser som til slutt resulterer i endrede mønstre for genuttrykk eller andre cellulære responser. SH2-domenet, som først ble identifisert i onkoproteinene Src og Fps, er omtrent 100 aminosyrerester lange. Den fungerer som en reguleringsmodul for intracellulær signalkaskade ved å samhandle med høy affinitet til fosfotyrosinholdige målpeptider på en sekvensspesifikk og strengt fosforyleringsavhengig måte.
applikasjoner
SH2-domener og andre bindingsdomener har blitt brukt i proteinteknikk for å lage proteinsamlinger. Proteinsamlinger dannes når flere proteiner binder seg til hverandre for å skape en større struktur (kalt en supramolekylær samling). Ved hjelp av molekylærbiologiske teknikker er det blitt opprettet fusjonsproteiner av spesifikke enzymer og SH2-domener, som kan binde seg til hverandre for å danne proteinsamlinger.
Siden SH2-domener krever fosforylering for at binding skal skje, gir bruk av kinase- og fosfataseenzymer forskere kontroll over om proteinsamlinger vil dannes eller ikke. SH2-domener konstruert med høy affinitet er utviklet og brukt til applikasjoner for proteinmontering.
Målet med de fleste dannelser av proteinsamlinger er å øke effektiviteten av metabolske veier via enzymatisk samlokalisering. Andre anvendelser av SH2-domenemedierte proteinsamlinger har vært i dannelsen av fraktallignende strukturer med høy tetthet, som har omfattende molekylære fangstegenskaper.
Eksempler
Menneskelige proteiner som inneholder dette domenet inkluderer:
- ABL1 ; ABL2
- BCAR3 ; BLK ; BLNK ; BMX ; BTK
- CHN2 ; CISH ; CRK ; CRKL ; CSK
- DAPP1
- FER ; FES ; FGR ; FRK ; FYN
- GRAP ; GRAP2 ; GRB10 ; GRB14 ; GRB2 ; GRB7
- HCK ; HSH2D
- INPP5D ; INPPL1 ; ITK ; JAK2 ; LCK ; LCP2 ; LYN
- MATK ; NCK1 ; NCK2
- PIK3R1 ; PIK3R2 ; PIK3R3 ; PLCG1 ; PLCG2 ; PTK6 ; PTPN11 ; PTPN6 ; RASA1
- SH2B1 ; SH2B2 ; SH2B3 ; SH2D1A ; SH2D1B ; SH2D2A ; SH2D3A ; SH2D3C ; SH2D4A ; SH2D4B ; SH2D5 ; SH2D6 ; SH3BP2 ; SHB ; SHC1 ; SHC3 ; SHC4 ; SHD ; HUN
- SLA ; SLA2
- SOCS1 ; SOCS2 ; SOCS3 ; SOCS4 ; SOCS5 ; SOCS6 ; SOCS7
- SRC ; SRMS
- STAT1 ; STAT2 ; STAT3 ; STAT4 ; STAT5A ; STAT5B ; STAT6
- SUPT6H ; SYK
- TEC ; TENC1 ; TNS ; TNS1 ; TNS3 ; TNS4 ; TXK
- VAV1 ; VAV2 ; VAV3
- JA1 ; ZAP70
Se også
- Fosfotyrosinbindende domener binder også fosforylerte tyrosiner
- Anthony Pawson , oppdageren av SH2 Domain
- SH2 Domain nettsted opprettet av Dr. Nash lab