PTPN11 - PTPN11
Tyrosin-protein fosfatase ikke-reseptor type 11 ( PTPN11 ) også kjent som proteintyrosinfosfatase 1D ( PTP-1D ), Src homologi region 2 domeneholdig fosfatase-2 ( SHP-2 ), eller proteintyrosinfosfatase 2C ( PTP -2C ) er et enzym som hos mennesker er kodet av PTPN11 -genet . PTPN11 er en proteintyrosinfosfatase (PTP) Shp2.
PTPN11 er medlem av proteintyrosinfosfatase (PTP) -familien. PTP er kjent for å være signalmolekyler som regulerer en rekke cellulære prosesser, inkludert cellevekst, differensiering, mitotisk syklus og onkogen transformasjon. Denne PTP inneholder to tandem Src-homologi-2-domener, som fungerer som fosfo-tyrosinbindende domener og formidler interaksjonen mellom denne PTP og dens substrater. Denne PTP er mye uttrykt i de fleste vev og spiller en regulatorisk rolle i forskjellige cellesignalhendelser som er viktige for et mangfold av cellefunksjoner, for eksempel mitogen aktivering, metabolsk kontroll, transkripsjonsregulering og cellemigrasjon. Mutasjoner i dette genet er en årsak til Noonan syndrom så vel som akutt myeloid leukemi.
Struktur og funksjon
Denne fosfatasen, sammen med sin paralog, Shp1 , har en domenestruktur som består av to tandem SH2-domener i N-terminalen etterfulgt av et proteintyrosinfosfatase (PTP) -domene. I inaktiv tilstand binder det N-terminale SH2-domenet PTP-domenet og blokkerer tilgang for potensielle substrater til det aktive stedet. Dermed er Shp2 automatisk hemmet.
Ved binding til målfosfo-tyrosylrester frigjøres det N-terminale SH2-domenet fra PTP-domenet, og katalytisk aktiverer enzymet ved å lindre denne autoinhiberingen.
Genetiske sykdommer assosiert med PTPN11
Missense -mutasjoner i PTPN11 -locus er forbundet med både Noonan syndrom og Leopard syndrom .
Det har også blitt assosiert med metakondromatose .
Noonan syndrom
Når det gjelder Noonan syndrom, er mutasjoner bredt fordelt gjennom kodingsområdet til genet, men alle ser ut til å resultere i hyperaktiverte eller uregulerte mutante former av proteinet. De fleste av disse mutasjonene forstyrrer bindingsgrensesnittet mellom N-SH2-domenet og den katalytiske kjernen som er nødvendig for at enzymet skal opprettholde sin autohemmede konformasjon.
Leopard syndrom
Mutasjonene som forårsaker Leopard syndrom er begrensede regioner som påvirker den katalytiske kjernen i enzymet som produserer katalytisk svekkede Shp2 -varianter. Det er foreløpig uklart hvordan mutasjoner som gir opphav til mutante varianter av Shp2 med biokjemisk motsatte egenskaper resulterer i lignende menneskelige genetiske syndromer.
Kreft assosiert med PTPN11
Pasienter med en delmengde av Noonan syndrom PTPN11 mutasjoner har også en høyere forekomst av juvenile myelomonocytiske leukemier (JMML). Aktiverende Shp2 -mutasjoner er også påvist ved nevroblastom , melanom , akutt myeloid leukemi , brystkreft , lungekreft , tykktarmskreft . Nylig ble en relativt høy forekomst av PTPN11 -mutasjoner (24%) påvist ved neste generasjons sekvensering i en kohorte av NPM1 -muterte akutte myeloide leukemi pasienter, selv om den prognostiske betydningen av slike assosiasjoner ikke er avklart. Disse dataene antyder at Shp2 kan være et proto-onkogen . Imidlertid er det blitt rapportert at PTPN11 / Shp2 kan virke som enten tumor promoter eller suppressor . I eldre musemodeller fremmer hepatocytt-spesifikk sletting av PTPN11/ Shp2 inflammatorisk signalering gjennom STAT3- banen og leverbetennelse/ nekrose , noe som resulterer i regenerativ hyperplasi og spontan utvikling av svulster. Redusert PTPN11/Shp2 -ekspresjon ble påvist i en subfraksjon av humane hepatocellulære karsinomprøver (HCC) . Bakterien Helicobacter pylori har vært assosiert med magekreft, og dette antas delvis å være formidlet av samspillet mellom dets virulensfaktor CagA og SHP2.
Interaksjoner
PTPN11 har vist seg å samhandle med
- CagA ,
- Cbl -gen ,
- CD117 ,
- CD31 ,
- CEACAM1 ,
- Epidermal vekstfaktor reseptor ,
- Erk
- FRS2 ,
- GAB1 ,
- GAB2 ,
- GAB3 ,
- Glykoprotein 130 ,
- Grb2 ,
- Veksthormonreseptor ,
- HoxA10 ,
- Insulinreseptor ,
- Insulinlignende vekstfaktor 1-reseptor ,
- IRS1 ,
- Janus kinase 1 ,
- Janus kinase 2 ,
- LAIR1 ,
- LRP1 ,
- PDGFRB ,
- PI3K → Akt
- PLCG2 ,
- PTK2B ,
- Ras
- SLAMF1 ,
- SOCS3 ,
- SOS1 ,
- STAT3 ,
- STAT5A , og
- STAT5B .
H Pylori CagA virulensfaktor
CagA er en protein- og virulensfaktor satt inn av Helicobacter pylori i mageepitel. Når den er aktivert av SRC -fosforylering, binder CagA seg til SHP2 og aktiverer den allosterisk. Dette fører til morfologiske endringer, unormale mitogene signaler og vedvarende aktivitet kan resultere i apoptose av vertscellen. Epidemiologiske studier har vist roller av cagA-positiv H. pylori i utviklingen av atrofisk gastritt , magesår og magekreft .
Referanser
Videre lesning
- Marron MB, Hughes DP, McCarthy MJ, Beaumont ER, Brindle NP (2000). "Tie-1 reseptor tyrosinkinase endodomain interaksjon med SHP2: potensielle signalmekanismer og roller i angiogenese". Angiogenese . Adv. Eksp. Med. Biol . Fremskritt innen eksperimentell medisin og biologi. 476 . s. 35–46. doi : 10.1007/978-1-4615-4221-6_3 . ISBN 978-1-4613-6895-3. PMID 10949653 .
- Carter-Su C, Rui L, Stofega MR (2000). "SH2-B og SIRP: JAK2-bindende proteiner som modulerer virkningene av veksthormon". Nylig Prog. Horm. Res . 55 : 293–311. PMID 11036942 .
- Ion A, Tartaglia M, Song X, Kalidas K, van der Burgt I, Shaw AC, Ming JE, Zampino G, Zackai EH, Dean JC, Somer M, Parenti G, Crosby AH, Patton MA, Gelb BD, Jeffery S ( 2002). "Fravær av PTPN11 -mutasjoner i 28 tilfeller av kardiofaciokutant (CFC) syndrom". Nynne. Genet . 111 (4–5): 421–7. doi : 10.1007/s00439-002-0803-6 . PMID 12384786 . S2CID 27085702 .
- Hugues L, Cavé H, Philippe N, Pereira S, Fenaux P, Preudhomme C (2006). "Mutasjoner av PTPN11 er sjeldne hos voksne myeloide maligniteter". Hematologisk . 90 (6): 853–4. PMID 15951301 .
- Tartaglia M, Gelb BD (2005). "Germ-line og somatiske PTPN11 mutasjoner i menneskelig sykdom". European Journal of Medical Genetics . 48 (2): 81–96. doi : 10.1016/j.ejmg.2005.03.001 . PMID 16053901 .
- Ogata T, Yoshida R (2006). "PTPN11-mutasjoner og genotype-fenotypekorrelasjoner i Noonan og LEOPARD syndromer". Pediatrisk endokrinologi anmeldelser . 2 (4): 669–74. PMID 16208280 .
- Feng GS (2007). "Shp2-mediert molekylær signalering for kontroll av embryonale stamcelles selvfornyelse og differensiering" . Cell Res . 17 (1): 37–41. doi : 10.1038/sj.cr.7310140 . PMID 17211446 .
- Edouard T, Montagner A, Dance M, Conte F, Yart A, Parfait B, Tauber M, Salles JP, Raynal P (2007). "Hvordan resulterer Shp2 -mutasjoner som motsatt påvirker den biokjemiske aktiviteten i syndromer med overlappende symptomer?". Celle. Mol. Life Sci . 64 (13): 1585–90. doi : 10.1007/s00018-007-6509-0 . PMID 17453145 . S2CID 25934330 .
