Wilsons sykdom protein - Wilson disease protein
Wilsons sykdomsprotein ( WND ), også kjent som ATP7B-protein , er en kobbertransporterende P-type ATPase som er kodet av ATP7B- genet. ATP7B-proteinet ligger i trans-Golgi-nettverket i leveren og hjernen og balanserer kobbernivået i kroppen ved å utskille overflødig kobber i galle og plasma. Genetisk lidelse i ATP7B-genet kan forårsake Wilsons sykdom , en sykdom der kobber akkumuleres i vev, noe som fører til nevrologiske eller psykiatriske problemer og leversykdommer .
Gen
Wilsons sykdomsprotein er assosiert med ATP7B- genet , omtrent 80 Kb, lokalisert på humant kromosom 13 og består av 21 eksoner. MRNA transkribert av ATP7B- genet har en størrelse på 7,5 Kb, og som koder for et protein på 1465 aminosyrer .
Genet er et medlem av den kation-transport P-type ATPase- familien , og koder for et protein med flere membran-dekkende domener, en ATPase- konsensus-sekvens , et hengsel domene, et fosforylering område, og i det minste to mulige kobber -binding områder. Dette proteinet fungerer som en monomer som eksporterer kobber ut av cellene, slik som utstrømningen av leverkobber til gallen . Alternativ transkripsjonen spleisevarianter , som koder for forskjellige isoformer med forskjellige cellulære lokaliseringer, er blitt karakterisert. Wilsons sykdom er forårsaket av forskjellige mutasjoner . En av de vanligste mutasjonene er mutasjon med enkelt basepar, H1069Q.
Struktur
ATP7B-protein er en kobbertransporterende P-type ATPase , syntetisert som et membranprotein på 165 KDa i human hepatomcellelinje , og som er 57% homolog med Menkes sykdomsassosiert protein ATP7A .
ATP7B består av flere domener :
- Fosfatasedomene (TGEA-motiv Thr-Gly-Glu-Ala)
- Fosforyleringsdomene (DKTGT-motiv Asp-Lys-Thr-Gly-Thr)
- ATP-bindende domene (TGDN-motiv)
- Metallbindende domene (seks kobberbindende motiver ved N-terminalen i cytosolen )
- Åtte transmembrane segmenter
CPC-motivet (Cys-Pro-Cys) i transmembransegment 6 karakteriserer proteinet som et tungmetalltransporterende ATPase .
Den kobber -bindingsmotiv viser også en høy affinitet for andre overgangsmetallioner som sink Zn (II), kadmium Cd (II), gull Au (III), og kvikksølv Hg (II). Imidlertid er kobber i stand til å redusere sinkbindingsaffiniteten ved lav konsentrasjon og øke kobberbindingsaffiniteten dramatisk med økende konsentrasjon for å sikre en sterk binding mellom motivet og kobber.
Som P-type ATPaser gjennomgår ATP7B automatisk fosforylering av en nøkkelkonservert asparaginsyre (D) -rest i DKTGT-motivet. ATP-bindingen til proteinet initierer reaksjonen og kobber binder til transmembranområdet. Deretter oppstår fosforylering ved asparaginsyreresten i DKTGT-motivet med Cu-frigjøring. Deretter gjenoppretter defosforylering av asparaginsyreresten proteinet til klart for neste transport.
Funksjon
Det meste av ATP7B-proteinet ligger i trans-Golgi-nettverket (TGN) av hepatocytter , som er forskjellig fra dets homologe protein ATP7A. Liten mengde ATP7B ligger i hjernen . Som et kobbertransportprotein er en hovedfunksjon å levere kobber til kobberavhengige enzymer i Golgi-apparatet (f.eks. Holo-ceruloplasmin (CPN)).
I menneskekroppen spiller leveren en viktig rolle i kobberregulering, inkludert fjerning av ekstra kobber. ATP7B deltar i den fysiologiske banen i kobberfjerningsprosessen på to måter: utskiller kobber i plasma og utskiller kobber til galle .
Interaksjoner
ATOX1
ATP7B mottar kobber fra cytosolisk protein antioksidant 1 kobber chaperone (ATOX1). Dette proteinet retter seg mot ATP7B direkte i leveren for å transportere kobber. ATOX1 overfører kobber fra cytosol til metallbindingsdomenet til ATP7B som styrer den katalytiske aktiviteten til ATP7B.
Flere mutasjoner i ATOX1 kan blokkere kobberveiene og forårsake Wilsons sykdom .
GLRX
ATP7B samhandler med glutaredoksin-1 (GLRX). Senere transport fremmes gjennom reduksjon av intramolekylære disulfidbindinger ved GLRX-katalyse.
Forbindelser med Wilsons sykdom
Wilsons sykdom skjer når akkumulering av kobber i leveren forårsaker mitokondriell skade og ødeleggelse av celler og viser symptomer på leversykdom . Deretter fører tapet av utskillelse av kobber i galle til en økende konsentrasjon av kobbernivå i urinen og forårsaker nyreproblemer. Derfor kan symptomer på Wilsons sykdom være forskjellige, inkludert nyresykdom og nevrologisk sykdom . Den viktigste årsaken er feil på ATP7B ved mutasjoner av enkelt basepar, sletting, rammeforskyvning, spleisefeil i ATP7B- genet.
Se også
Referanser
Videre lesning
- Harris ED (2000). "Mobil kobbertransport og metabolisme". Annu. Pastor Nutr . 20 : 291–310. doi : 10.1146 / annurev.nutr.20.1.291 . PMID 10940336 .
- Cox DW, Moore SD (2003). "Kobbertransporterende P-type ATPaser og menneskers sykdom". J. Bioenerg. Biomembr . 34 (5): 333–8. doi : 10.1023 / A: 1021293818125 . PMID 12539960 .
- Lutsenko S, Efremov RG, Tsivkovskii R, Walker JM (2003). "Humant kobbertransporterende ATPase ATP7B (Wilsons sykdomsprotein): biokjemiske egenskaper og regulering". J. Bioenerg. Biomembr . 34 (5): 351–62. doi : 10.1023 / A: 1021297919034 . PMID 12539962 .
- Chappuis P, Bost M, Misrahi M, Duclos-Vallée JC, Woimant F (2006). "[Wilsons sykdom: kliniske og biologiske aspekter]". Ann. Biol. Clin. (Paris) . 63 (5): 457–66. PMID 16230279 .
- La Fontaine S, Mercer JF (2007). "Handel med kobber-ATPaser, ATP7A og ATP7B: rolle i kobberhomeostase". Arch. Biochem. Biophys . 463 (2): 149–67. doi : 10.1016 / j.abb.2007.04.021 . PMID 17531189 .
- Lutsenko S, LeShane ES, Shinde U (2007). "Biokjemisk grunnlag for regulering av menneskelige kobbertransport-ATPaser" . Arch. Biochem. Biophys . 463 (2): 134–48. doi : 10.1016 / j.abb.2007.04.013 . PMC 2025638 . PMID 17562324 .
- Banci L, Bertini I, Cantini F, Ciofi-Baffoni S (aug 2010). "Cellular copper distribution: a mechanistic systems biology approach". Cellular and Molecular Life Sciences . 67 (15): 2563–89. doi : 10.1007 / s00018-010-0330-x . PMID 20333435 .
Eksterne linker
- GeneReviews / NIH / NCBI / UW-oppføring om Wilsons sykdom eller hepatolentikulær degenerasjon
- Wilson + sykdom + protein ved US National Library of Medicine Medical Subject Headings (MeSH)