COX -2 hemmer - COX-2 inhibitor

COX-2-hemmere er en type ikke-steroide antiinflammatoriske legemidler (NSAID) som direkte retter seg mot cyklooksygenase-2, COX-2 , et enzym som er ansvarlig for betennelse og smerte . Målrettet selektivitet for COX-2 reduserer risikoen for magesår og er hovedtrekk ved celecoxib , rofecoxib og andre medlemmer av denne legemiddelklassen.

Etter at flere COX-2-hemmende legemidler ble godkjent for markedsføring, viste data fra kliniske studier at COX-2-hemmere forårsaket en signifikant økning i hjerteinfarkt og hjerneslag, og noen legemidler i klassen hadde verre risiko enn andre. Rofecoxib (solgt under merkenavnet Vioxx ) ble fjernet fra markedet i 2004 på grunn av disse bekymringene, mens celecoxib (solgt under merkenavnet Celebrex ) og tradisjonelle NSAIDs mottok advarsler på esken. Mange COX-2-spesifikke hemmere er fjernet fra det amerikanske markedet. Fra desember 2011 er det bare Celebrex (det generiske navnet celecoxib) som fremdeles er tilgjengelig for kjøp i USA. I EU er celecoxib, parecoxib og etoricoxib godkjent for bruk av European Medicines Agency .

Medisinsk bruk

Noen COX-2-hemmere brukes i en enkelt dose for å behandle smerter etter operasjonen.

Etoricoxib fremstår like godt som, om ikke bedre enn, andre smertestillende medisiner. Celecoxib ser ut til å være omtrent like nyttig som ibuprofen .

NSAID brukes ofte i behandlingen av akutte giktangrep . COX-2-hemmere ser ut til å fungere så vel som ikke-selektive NSAIDS. De har ikke blitt sammenlignet med andre behandlingsalternativer som kolkisin eller glukokortikoider.

Kreft

COX-2 ser ut til å være relatert til kreft og unormal vekst i tarmkanalen. COX-hemmere har vist seg å redusere forekomsten av kreft og pre-kreftvekst. National Cancer Institute har gjort noen studier om COX-2 og kreft. FDA har godkjent Celebrex for behandling av familiær adenomatøs polypose (FAP). COX-2-hemmere studeres for tiden i brystkreft og ser ut til å være gunstig.

Nevropsykiatriske lidelser

COX-2-hemmere har vist seg å være effektive for å undertrykke inflammatoriske nevrodegenerative veier ved psykiske lidelser, med fordelaktige resultater i forsøk på både depressiv lidelse og schizofreni .

Andre mål

Inhiberingen av COX-2 er avgjørende for den antiinflammatoriske og smertestillende funksjonen til den selektive COX-2-hemmeren celecoxib. Når det gjelder dette stoffets løfte om behandling av avansert kreft, er det imidlertid uklart om hemming av COX-2 spiller en dominerende rolle, og dette har blitt et kontroversielt og intensivt undersøkt tema. I de senere årene ble det oppdaget flere ekstra intracellulære komponenter (i tillegg til COX-2) som ser ut til å være viktige for å formidle virkningen av kreft mot celecoxib i fravær av COX-2. Videre viste en nylig studie med forskjellige ondartede tumorceller at celecoxib kunne hemme veksten av disse cellene, selv om noen av disse kreftcellene ikke engang inneholdt COX-2.

Ytterligere støtte for ideen om at andre mål i tillegg til COX-2 er viktige for celecoxibs krefteffekter, har kommet fra studier med kjemisk modifiserte versjoner av celecoxib. Flere titalls analoger av celecoxib ble generert med små endringer i deres kjemiske strukturer . Noen av disse analogene beholdt COX-2-hemmende aktivitet, mens mange andre ikke gjorde det. Da evnen til alle disse forbindelsene til å drepe tumorceller i cellekultur ble undersøkt, viste det seg at antitumorstyrken ikke i det hele tatt var avhengig av om den respektive forbindelsen kunne hemme COX-2 eller ikke, noe som viser at hemming av COX- 2 var ikke nødvendig for kreftbehandlingene. En av disse forbindelsene, 2,5-dimetyl-celecoxib, som helt mangler evnen til å hemme COX-2, viste seg faktisk å vise sterkere kreftaktivitet enn celecoxib selv, og denne anticancer-effekten kan også verifiseres i svært medikamentresistente tumorceller og i forskjellige dyretumormodeller.

Bivirkninger

Analyse av data fra kliniske studier viste at det var en signifikant økning i frekvensen av vaskulære hendelser med COX-2-hemmere sammenlignet med placebo; "vaskulære hendelser" er ikke-dødelig hjerteinfarkt (MI) eller hjerteinfarkt, ikke-dødelig slag og død av en vaskulær hendelse som MI eller hjerneslag. Disse resultatene førte til at Merck frivillig trakk seg ut (Rofecoxib) fra markedet i september 2004 og til tilsynsmyndigheter som påla en advarsel på etiketten til celecoxib. Tradisjonelle NSAIDs ble også funnet å ha kardiovaskulær risiko, noe som førte til lignende esker.

Årsaken til de kardiovaskulære problemene ble og er gjenstand for intensiv forskning. Fra 2012 har resultatene konvergert på hypotesen om at de negative kardiovaskulære effektene mest sannsynlig skyldes hemming av COX-2 i blodårene , noe som fører til en nedgang i produksjonen av prostacyklin i dem. Prostacyklin forhindrer vanligvis blodplateaggregering og vasokonstriksjon , så hemming kan føre til overdreven blodproppdannelse og høyere blodtrykk.

Forskning

Forskningshistorie

COX-2-enzymet ble oppdaget i 1988 av Daniel Simmons, forsker ved Brigham Young University . Musen COX-2-genet ble klonet av UCLA-forskeren Harvey Herschman, et funn publisert i 1991.

Den grunnleggende forskningen som førte til oppdagelsen av COX-2-hemmere har vært gjenstand for minst to søksmål. Brigham Young University har saksøkt Pfizer , påstått brudd på kontrakten fra forhold BYU hadde med selskapet på tidspunktet for Simmons arbeid. Det ble inngått et forlik i april 2012 der Pfizer gikk med på å betale 450 millioner dollar. Den andre rettssaken er basert på U.S. Nr. 6 048 850 eid av University of Rochester , som hevdet en metode for å behandle smerte uten å forårsake gastrointestinal lidelse ved selektivt å hemme COX-2. Da patentet ble utstedt, saksøkte universitetet Searle (senere Pfizer) i en sak kalt University of Rochester v. GD Searle & Co. , 358 F.3d 916 (Fed. Cir. 2004). Retten avgjorde Searle i favør i 2004 og mente i hovedsak at universitetet hadde hevdet en metode som krever, men likevel ikke har gitt noen skriftlig beskrivelse av, en forbindelse som kan hemme COX-2 og derfor var patentet ugyldig.

I løpet av søket etter en spesifikk hemmer av de negative effektene av prostaglandiner som sparte de positive effektene, ble det oppdaget at prostaglandiner faktisk kunne skilles i to generelle klasser som løst kunne betraktes som "gode prostaglandiner" og "dårlige prostaglandiner" , i henhold til strukturen til et bestemt enzym som er involvert i deres biosyntese , cyklooksygenase .

Prostaglandiner hvis syntese involverer cyklooksygenase-I- enzymet, eller COX-1, er ansvarlig for vedlikehold og beskyttelse av mage-tarmkanalen , mens prostaglandiner hvis syntese involverer cyklooksygenase-II-enzymet, eller COX-2, er ansvarlig for betennelse og smerte.

De eksisterende ikke-steroide antiinflammatoriske legemidlene ( NSAIDs ) er forskjellige i deres relative spesifisitet for COX-2 og COX-1; mens aspirin og ibuprofen hemmer COX-2- og COX-1-enzymer, ser det ut til at andre NSAID har delvis COX-2-spesifisitet, spesielt meloksikam ( Mobic ). Aspirin er ≈170 ganger mer potent for å hemme COX-1 enn COX-2. Studier av meloksikam 7,5 mg per dag i 23 dager finner et nivå av mageskade som ligner på placebo , og for meloksikam 15 mg daglig et nivå av skade lavere enn for andre NSAIDs; i klinisk praksis kan meloksikam imidlertid fortsatt forårsake noen sårkomplikasjoner .

Valdecoxib og rofecoxib var omtrent 300 ganger sterkere til å hemme COX-2 enn COX-1, men for giftige for hjertet, noe som antydet muligheten for lindring av smerter og betennelser uten gastrointestinal irritasjon, og lovet å være en velsignelse for de som tidligere hadde opplevd bivirkninger eller hadde komorbiditeter som kan føre til slike komplikasjoner. Celecoxib er omtrent 30 ganger mer potent til å hemme COX-2 enn COX-1, med etoricoxib som er 106 ganger mer potent.

Forskningsbedrageri

Mellom 1996 og 2009 utførte angivelig Scott Reuben klinisk forskning på bruk av COX-2-hemmere, ofte i kombinasjon med gabapentin eller pregabalin , for forebygging og behandling av postkirurgiske smerter , forskning som ble funnet i 2009 å ha blitt forfalsket. Reuben erkjente straffskyld, betalte bøter og sonet seks måneder i fengsel og mistet sin medisinske lisens. En gjennomgang fra 2009 av meta-artikler brukt i bevisbasert medisin fant at mens noen anmeldelser ikke lenger var gyldige når Reuben-studiene ble fjernet, forble konklusjonene i de fleste av dem uendret. Gjennomgangen fant at den viktigste Reuben-påstanden som måtte undersøkes på nytt var "fraværet av skadelige effekter av coxibs på beinheling etter ryggradskirurgi, det gunstige langsiktige resultatet etter forebyggende administrering av coxibs inkludert en angivelig redusert forekomst av kroniske smerter etter operasjonen, og den smertestillende effekten av ketorolac eller klonidin når den legges til lokalbedøvelse for intravenøs regional anestesi . "

Tidlige COX-2-hemmende legemidler

Celebrex (og andre merkenavn for celecoxib) ble introdusert i 1999 og ble raskt det mest foreskrevne nye stoffet i USA. I oktober 2000 oversteg salget i USA 100 millioner resepter per år for 3 milliarder dollar, og økte fortsatt. Salget av Celebrex alene nådde 3,1 milliarder dollar i 2001. En spansk studie fant at mellom januar 2000 og juni 2001 var 7% av NSAID-reseptene og 29% av NSAID-utgiftene for COX-2-hemmere. I løpet av studietiden økte COX-2-hemmere fra 10,03% av de totale NSAIDs som er foreskrevet av spesialister til 29,79%, og fra 1,52% til 10,78% av NSAIDs foreskrevet av primærleger (98,23% av NSAIDs og 94,61% av COX -2 hemmere ble foreskrevet av leger i primærhelsetjenesten). For spesialister var rofecoxib og celecoxib tredje og femte hyppigst foreskrevne NSAID, men henholdsvis første og andre kostnad; for leger i primærhelsetjenesten var de niende og tolvte oftest foreskrevne NSAIDs og første og fjerde i pris.

Salgs- og markedsføringsarbeid ble støttet av to store forsøk, Celecoxib Long-term Arthritis Safety Study (CLASS) i JAMA , og Vioxx Gastrointestinal Outcomes Research (VIGOR). VIGOR -studien ble senere bevist å ha vært basert på feil data, og Vioxx ble til slutt trukket tilbake fra markedet.

VIGOR studere og publisere kontrovers

VIGOR -studien (Vioxx Gastrointestinal Outcomes Research), "som var fremstilling av Mercks legemiddel rofecoxib (Vioxx)," sto i sentrum for en tvist om etikk i medisinske tidsskrifter. I VIGOR -studien ble over 8000 pasienter randomisert til å motta enten naproxen eller rofecoxib (Vioxx). Begge studiene konkluderte med at COX-2-spesifikke NSAID-er var assosiert med signifikant færre uønskede gastrointestinale effekter. I CLASS -studien som sammenlignet Celebrex 800 mg/dag med ibuprofen 2400 mg/dag og diklofenak 150 mg/dag for artrose eller revmatoid artritt i seks måneder, var Celebrex assosiert med signifikant færre øvre gastrointestinale komplikasjoner (0,44% vs. 1,27%, p = 0,04), uten signifikant forskjell i forekomst av kardiovaskulære hendelser hos pasienter som ikke tok aspirin for kardiovaskulær profylakse .

Resultatene fra VIGOR -studien ble publisert i 2000 i New England Journal of Medicine Bombardier og hans forskerteam hevdet at det var "en økning i hjerteinfarkt hos pasientene som fikk rofecoxib (0,4%) sammenlignet med de som fikk naproxen (0,1%)" og "pasienter som fikk naproxen opplevde 121 bivirkninger sammenlignet med 56 hos pasientene som tok rofecoxib," et "fantastisk resultat for Merck" som "bidro til et enormt salg av rofecoxib." Mercks forskere tolket funnet feil som en beskyttende effekt av naproxen, og sa til FDA at forskjellen i hjerteinfarkt "først og fremst skyldes" denne beskyttende effekten. I september 2001 sendte United States Food and Drug Administration (FDA) et advarselsbrev til administrerende direktør i Merck, der det sto: "Din reklamekampanje reduserer det faktum at pasienter på Vioxx i VIGOR -studien ble observert å ha fire til fem fold økning i hjerteinfarkt (MI) sammenlignet med pasienter på det ikke-steroide antiinflammatoriske legemidlet (NSAID), Naprosyn (naproxen). Dette førte til at det i april 2002 ble innført advarsler om Vioxx -merking angående økt risiko for kardiovaskulære hendelser (hjerteinfarkt og hjerneslag). I 2005 publiserte The New England Journal of Medicine en leder som anklaget Bombardier et al. med bevisst tilbakeholdelse av data.

Claire Bombardier, reumatolog ved University of Toronto, hadde hevdet at VIGOR -studien viste at Vioxx 50 mg/dag hadde fordeler i forhold til naproxen for revmatoid artritt, spesielt at Vioxx reduserte risikoen for symptomatiske sår og kliniske øvre gastrointestinale hendelser ( perforeringer , obstruksjoner og blødninger ) med 54%, til 1,4%fra 3%, risikoen for kompliserte øvre gastrointestinale hendelser (kompliserte perforeringer, obstruksjoner og blødninger i øvre mage -tarmkanal ) med 57%, og risikoen for blødning hvor som helst i mage -tarmkanalen med 62% . En enorm markedsføringsinnsats utnyttet disse publikasjonene; Vioxx var det mest annonserte reseptbelagte legemidlet i 2000, og Celebrex det syvende, ifølge IMS Health .

Neuroblastomer

Små svulster i det sympatiske nervesystemet ( neuroblastom ) ser ut til å ha unormale nivåer av COX-2 uttrykt. Disse studiene rapporterer at overuttrykk av COX-2-enzymet har en negativ effekt på tumorsuppressoren, p53 . p53 er en apoptosetranskripsjonsfaktor som normalt finnes i cytosolen . Når cellulært DNA er skadet uten reparasjon, transporteres p53 til kjernen der det fremmer p53 -mediert apoptose. To av metabolittene til COX-2, prostaglandin A2 (PGA2) og A1 (PGA1), binder seg til p53 i cytosolen og hemmer dets evne til å krysse inn i kjernen. Dette sekvestrerer i hovedsak p53 i cytosolen og forhindrer apoptose. Coxibs som Celebrex (celecoxib), ved selektivt å hemme den overuttrykte COX-2, lar p53 fungere skikkelig. Funksjonell p53 lar DNA -skadede neuroblastomceller begå selvmord gjennom apoptose, noe som stopper tumorvekst.

COX-2 oppregulering har også blitt knyttet til fosforylering og aktivering av E3 ubiquitin ligase HDM2 , et protein som formidler p53 ligering og merket ødeleggelse, gjennom ubiquitinering . Mekanismen for denne neuroblastoma HDM2 hyperaktiviteten er ukjent. Studier har vist at COX-2-hemmere blokkerer fosforylering av HDM2 og forhindrer aktivering. In vitro reduserer bruken av COX-2-hemmere nivået av aktiv HDM2 som finnes i neuroblastomceller. Den nøyaktige prosessen med hvordan COX-2-hemmere blokkerer HDM2-fosforylering er ukjent, men denne medierte reduksjonen i aktivt HDM2-konsentrasjonsnivå gjenoppretter cellulære p53-nivåer. Etter behandling med en COX-2-hemmer lar den restaurerte p53-funksjonen DNA-skadede nevroblastomceller begå selvmord gjennom apoptose som reduserer svulstens vekst.

Referanser

Videre lesning