Celecoxib - Celecoxib
 | |
 | |
| Kliniske data | |
|---|---|
| Uttale | / S ɛ l ɪ k ɒ k s ɪ b / SEL -I- KOK -sib |
| Handelsnavn | Celebrex, Onsenal, Elyxyb, andre |
| AHFS / Drugs.com | Monografi |
| MedlinePlus | a699022 |
| Lisensdata | |
| graviditet kategori |
|
| Veier administrasjon |
Etter munnen |
| Narkotika klasse | Cyclooxygenase-2 (COX-2) hemmer |
| ATC -kode | |
| Lovlig status | |
| Lovlig status | |
| Farmakokinetiske data | |
| Biotilgjengelighet | Ukjent |
| Proteinbinding | 97% (hovedsakelig til serumalbumin ) |
| Metabolisme | Lever (hovedsakelig CYP2C9 ) |
| Eliminering halveringstid | 7,8 timer; 11 timer (lett nedsatt leverfunksjon); 13 timer (moderat til alvorlig nedsatt leverfunksjon) |
| Utskillelse | Avføring (57%), urin (27%) |
| Identifikatorer | |
| |
| CAS -nummer | |
| PubChem CID | |
| IUPHAR/BPS | |
| DrugBank | |
| ChemSpider | |
| UNII | |
| KEGG | |
| ChEBI | |
| CHEMBL | |
| PDB -ligand | |
| CompTox Dashboard ( EPA ) | |
| ECHA InfoCard |
100.211.644 
|
| Kjemiske og fysiske data | |
| Formel | C 17 H 14 F 3 N 3 O 2 S |
| Molar masse | 381,37 g · mol −1 |
| 3D -modell ( JSmol ) | |
| |
| |
| (bekrefte) | |
Celecoxib , blant annet solgt under merkenavnet Celebrex , er en COX-2-hemmer og ikke-steroide antiinflammatoriske legemidler (NSAID). Det brukes til å behandle smerter og betennelser ved artrose , akutte smerter hos voksne, revmatoid artritt , ankyloserende spondylitt , smertefull menstruasjon og ung revmatoid artritt . Det kan også brukes til å redusere risikoen for kolorektale adenomer hos personer med familiær adenomatøs polypose . Det tas av munnen . Fordelene sees vanligvis innen en time.
Vanlige bivirkninger inkluderer magesmerter , kvalme og diaré . Alvorlige bivirkninger kan omfatte hjerteinfarkt , slag , gastrointestinal perforering , gastrointestinal blødning , nyresvikt og anafylaksi . Bruk anbefales ikke til personer med høy risiko for hjertesykdom. Risikoen er lik andre NSAIDs, for eksempel ibuprofen og naproxen . Bruk i den senere delen av svangerskapet eller under amming anbefales ikke.
Celecoxib ble patentert i 1993 og kom i medisinsk bruk i 1999. Det er tilgjengelig som en generisk medisin . I 2018 var det den 126. mest foreskrevne medisinen i USA, med mer enn 5 millioner resepter.
Medisinske bruksområder
Celecoxib er indisert for behandling av slitasjegikt , revmatoid artritt , akutte smerter , muskuloskeletale smerter , smertefull menstruasjon , ankyloserende spondylitt , ung revmatoid artritt og for å redusere antall kolon- og rektale polypper hos personer med familiær adenomatøs polypose . Det kan brukes til barn med ung revmatoid artritt som er eldre enn to år og veier mer enn 10 kg (22 lb).
For postoperativ smerte er det mer eller mindre lik ibuprofen . For smertelindring ligner det paracetamol (acetaminophen), som er den første behandling for artrose.
Bevis på effekter er ikke klare, da en rekke studier utført av produsenten ikke har blitt frigitt for uavhengig analyse.
Mentalt syk
Tentative bevis støtter bruken av den ved behandling av en rekke psykiatriske lidelser, inkludert alvorlig depresjon , bipolar lidelse og schizofreni .
Ved bipolar lidelse har celecoxib blitt brukt på nytt som et tilleggsalternativ for behandling av depressive episoder i lys av den mulige betennelsesrollen i patogenesen av store psykiske lidelser. Imidlertid så det ut til at tilleggs celecoxib bare var effektivt for å indusere remisjon, men med en liten til moderat effektstørrelse og lav beviskvalitet, og ingen positive effekter ble oppdaget for andre effektresultater, noe som etterlot de kliniske perspektivene til antiinflammatoriske midler i usikker behandling av bipolar depresjon.
Familiær adenomatøs polypose
Det har blitt brukt til å redusere tykktarm og rektale polypper hos personer med familiær adenomatøs polypose, men det er ikke kjent om det reduserer kreftfrekvensen , så det er ikke et godt valg av denne grunn.
Bivirkninger
- Kardiovaskulære hendelser: NSAID er assosiert med en økt risiko for alvorlige (og potensielt dødelige) uønskede kardiovaskulære trombotiske hendelser, inkludert hjerteinfarkt og hjerneslag. Risikoen kan økes med brukstid eller eksisterende kardiovaskulære risikofaktorer eller sykdom. Individuelle kardiovaskulære risikoprofiler bør evalueres før forskrivning. Nystartet hypertensjon eller forverring av hypertensjon kan forekomme (NSAIDs kan svekke responsen på tiazid eller loop-diuretika), og kan bidra til kardiovaskulære hendelser; overvåke blodtrykket og bruk med forsiktighet hos pasienter med hypertensjon. Kan forårsake natrium- og væskeretensjon, bruk med forsiktighet hos pasienter med ødem eller hjertesvikt. Langsiktig kardiovaskulær risiko hos barn er ikke evaluert. Bruk den laveste effektive dosen i den korteste varigheten, i samsvar med individuelle pasientmål, for å redusere risikoen for kardiovaskulære hendelser; alternative behandlinger bør vurderes for pasienter med høy risiko. Den økte risikoen er omtrent 37%.
- Gastrointestinale hendelser: NSAID kan øke risikoen for alvorlig gastrointestinal (GI) sårdannelse, blødning og perforering (kan være dødelig). Disse hendelsene kan oppstå når som helst under behandlingen og uten forvarsel. Vær forsiktig med en historie med GI -sykdom (blødning eller sår), samtidig behandling med aspirin, antikoagulantia og/eller kortikosteroider, røyking, bruk av alkohol, eldre eller svekkede pasienter. Bruk den laveste effektive dosen i den korteste varigheten, i samsvar med individuelle pasientmål, for å redusere risikoen for GI -bivirkninger; alternative behandlinger bør vurderes for pasienter med høy risiko. Når det brukes samtidig med ≤325 mg aspirin, oppstår en betydelig økning i risikoen for gastrointestinale komplikasjoner (f.eks. Sår); Samtidig gastroprotektiv behandling (f.eks. protonpumpehemmere) anbefales. Den økte risikoen er omtrent 81%.
- Hematologiske effekter: Anemi kan forekomme; overvåke hemoglobin eller hematokrit hos mennesker på langvarig behandling. Celecoxib påvirker vanligvis ikke protrombintid , delvis tromboplastintid eller antall blodplater ; det hemmer ikke blodplateaggregering ved godkjente doser.
Personer med tidligere magesår eller gastrointestinal blødning krever spesielle forholdsregler. Moderat til alvorlig nedsatt leverfunksjon eller GI -toksisitet kan oppstå med eller uten advarselssymptomer hos personer behandlet med NSAIDs.
I oktober 2020 krevde US Food and Drug Administration (FDA) at stoffetiketten skulle oppdateres for alle ikke-steroide antiinflammatoriske medisiner for å beskrive risikoen for nyreproblemer hos ufødte babyer som resulterer i lite fostervann. De anbefaler å unngå NSAIDs hos gravide etter 20 uker eller senere i svangerskapet.
Allergi
Celecoxib inneholder en sulfonamidgruppe og kan forårsake allergiske reaksjoner hos de som er allergiske mot andre sulfonamidholdige legemidler. Dette er i tillegg til kontraindikasjonen hos personer med alvorlig allergi mot andre NSAIDs. Imidlertid har den en lav (angivelig 4%) sjanse for å indusere kutane reaksjoner blant personer som tidligere har hatt slike reaksjoner på aspirin eller ikke -selektive NSAIDs. NSAID kan forårsake alvorlige hudbivirkninger, inkludert eksfoliativ dermatitt , Stevens-Johnsons syndrom og toksisk epidermal nekrolyse; hendelser kan oppstå uten forvarsel og hos pasienter uten kjent sulfaallergi. Bruk bør avbrytes ved første tegn på utslett (eller annen overfølsomhet).
Hjerteanfall og hjerneslag
En metaanalyse fra 2013 av hundrevis av kliniske studier fant at coxibs (klassen av legemidler som inkluderer celecoxib) øker risikoen for store kardiovaskulære problemer med omtrent 37% sammenlignet med placebo. I 2016 ga en randomisert studie sterke bevis på at behandling med celecoxib ikke er mer sannsynlig å resultere i dårlige kardiovaskulære utfall enn behandling med naproxen eller ibuprofen. Som et resultat, i 2018 konkluderte et FDA-rådgivende panel med at celecoxib ikke utgjør noen større risiko for å forårsake hjerteinfarkt og slag enn de vanlige NSAIDene ibuprofen eller naproxen, og anbefalte FDA å vurdere å endre råd til leger angående celecoxibs sikkerhet.
COX-2-hemmer rofecoxib (Vioxx) ble fjernet fra markedet i 2004 på grunn av risikoen. Som alle NSAIDs på det amerikanske markedet, bærer celecoxib en FDA-mandat "black box warning" for kardiovaskulær og gastrointestinal risiko. I februar 2007 advarte American Heart Association at med hensyn til "pasienter med en tidligere historie med eller med høy risiko for kardiovaskulær sykdom ... bruk av COX-2-hemmere for smertelindring bør begrenses til pasienter for hvem det ikke er passende alternativer, og deretter bare i den laveste dosen og i den korteste varigheten som er nødvendig. "
I 2005 fant en studie publisert i Annals of Internal Medicine at kardiovaskulære effekter av COX-2-hemmere er forskjellige, avhengig av stoffet. Andre COX-2-selektive hemmere, for eksempel rofecoxib, har signifikant høyere hjerteinfarkt enn celecoxib. I april 2005, etter en omfattende gjennomgang av data, konkluderte FDA med at det var sannsynlig "at det er en" klasseeffekt "for økt CV -risiko for alle NSAIDs". I en metaanalyse fra 2006 av randomiserte kontrollstudier ble de cerebrovaskulære hendelsene assosiert med COX-2-hemmere undersøkt, men det ble ikke funnet noen vesentlig risiko sammenlignet med ikke-selektive NSAID eller placebo.
Narkotikahandel
Celecoxib metaboliseres hovedsakelig av cytokrom P450 2C9. Forsiktighet må utvises ved samtidig bruk av 2C9 -hemmere, slik som flukonazol , noe som kan øke celecoxib -serumnivået sterkt. Hvis det brukes samtidig med litium, øker celecoxib litiumplasmanivået. Hvis det brukes samtidig med warfarin, kan celecoxib resultere i økt risiko for blødningskomplikasjoner. Risikoen for blødning og magesår øker også ytterligere når SSRI brukes i kombinasjon med celecoxib. Legemidlet kan øke risikoen for nyresvikt med angiotensinkonverterende enzymhemmere, for eksempel lisinopril og diuretika , for eksempel hydroklortiazid .
Svangerskap
I den amerikanske FDAs graviditetskategorier er stoffet kategori C før 30 ukers svangerskap, og kategori D starter ved 30 ukers svangerskap.
Virkningsmekanismen
Antiinflammatorisk
Celecoxib er en meget selektiv reversibel hemmer av COX-2- isoformen av cyklooksygenase , og hemmer transformasjonen av arakidonsyre til prostaglandinforløpere. Derfor har det smertestillende og antiinflammatoriske egenskaper. Ikke-selektive NSAIDs (for eksempel aspirin, naproxen og ibuprofen) hemmer både COX-1 og COX-2. Inhibering av COX-1 (som celecoxib ikke hemmer ved terapeutiske konsentrasjoner) hemmer produksjonen av prostaglandiner og produksjonen av tromboxan A2, en blodplateaktivator. COX-1 er tradisjonelt definert som et konstitutivt uttrykt "husholdning" -enzym og spiller en rolle i beskyttelsen av mage-tarmslimhinnen, nyrehemodynamikk og trombocyttrombogenese. COX-2, tvert imot, er omfattende uttrykt i celler involvert i betennelse og blir oppregulert av bakterielle lipopolysakkarider, cytokiner, vekstfaktorer og tumorfremmere. Celecoxib er omtrent 10-20 ganger mer selektiv for COX-2-hemming over COX-1. Den binder seg med sin polare sulfonamid-kjede til et hydrofilt sidelommeområde nær det aktive COX-2-bindingsstedet. I teorien tillater denne selektiviteten celecoxib og andre COX-2-hemmere å redusere betennelse (og smerte) samtidig som de minimerer gastrointestinale bivirkninger (f.eks. Magesår ) som er vanlige med ikke-selektive NSAIDs.
Med tanke på den mulige rollen som betennelse spiller i patogenesen av alvorlige psykiske lidelser, har celecoxib, sammen med andre midler med antiinflammatoriske egenskaper, blitt brukt på nytt som en forsterkningsbehandlingsstrategi i psykiatrien .
Anti-kreft
For bruk for å redusere tykktarmspolypper, påvirker celecoxib gener og veier involvert i betennelse og ondartet transformasjon i svulster, men ikke normale vev.
Celecoxib binder seg til Cadherin-11 (som kan forklare reduksjonen i kreftprogresjon).
Struktur-aktivitetsforhold
Searle-forskergruppen fant at de to passende substituerte aromatiske ringene må ligge på tilstøtende posisjoner rundt den sentrale ringen for tilstrekkelig COX-2-hemming. Ulike modifikasjoner kan gjøres på 1,5-diarylpyrazol-gruppen for å utlede struktur-aktivitetsforholdet til celecoxib. Et para-sulfamoylfenyl i posisjon 1 av pyrazolen ble funnet å ha en høyere potens for selektiv COX-2-inhibering enn et para-metoksyfenyl (se struktur 1 og 2 nedenfor). I tillegg er det kjent at en 4- (metylsulfonyl) fenyl eller 4-sulfamoylfenyl er nødvendig for COX-2-inhibering. For eksempel, ved å erstatte en av disse enhetene med en -SO 2 NHCH 3 substituent avtar COX-2-inhiberende aktivitet som er angitt med en meget høy inhiberende konsentrasjon-50 (se strukturer 3 - 5). Ved 3-stillingen til pyrazolen gir et trifluormetyl eller difluormetyl overlegen selektivitet og styrke sammenlignet med en fluormetyl- eller metylsubstitusjon (se strukturer 6-9).
Celecoxib er forbindelse 22; 4-sulfamoylfenyl på 1-pyrazolsubstituenten er nødvendig for COX-2-inhibering og 4-metylen på 5-pyrazolsystemet har lav sterisk hindring for å maksimere potens, mens 3-trifluormetylgruppen gir overlegen selektivitet og potens. For å forklare selektiviteten til celecoxib, er det nødvendig å analysere den frie bindingsenergien mellom stoffmolekylet og COX-1 sammenlignet med COX-2-enzymer. De strukturelle modifikasjonene fremhever viktigheten av binding til rest 523 i sidebindingslommen til cyklooksygenaseenzymet, som er et isoleucin i COX-1 og et valin i COX-2. Denne mutasjonen ser ut til å bidra til COX-2-selektivitet ved å skape sterisk hindring mellom sulfonamidoksygenet og metylgruppen til Ile523 som effektivt destabiliserer celecoxib-COX-1-komplekset. Derfor er det rimelig å forvente at COX-2-selektive hemmere er mer omfangsrike enn ikke-selektive NSAIDs.
Historie
Det ble opprinnelig markedsført av Pfizer for leddgikt. Celecoxib og andre COX-2-hemmere, valdecoxib , parecoxib , og mavacoxib , ble oppdaget av et lag på Searle delingen av Monsanto ledet av John Talley .
To søksmål oppsto om oppdagelse av celecoxib. Daniel L. Simmons ved Brigham Young University (BYU) oppdaget COX-2-enzymet i 1988, og i 1991 inngikk BYU et samarbeid med Monsanto for å utvikle legemidler for å hemme det. Monsantos farmasøytiske divisjon ble senere kjøpt av Pfizer , og i 2006 saksøkte BYU Pfizer for kontraktsbrudd og hevdet at Pfizer ikke betalt kontraktsmessige royalties tilbake til BYU. Et forlik ble inngått i april 2012, der Pfizer gikk med på å betale 450 millioner dollar. Andre viktige funn i COX-2 ble gjort ved University of Rochester , som patenterte funnene. Da patentet ble utstedt, saksøkte universitetet Searle (senere Pfizer) i en sak kalt University of Rochester v. GD Searle & Co. , 358 F.3d 916 (Fed. Cir. 2004). Retten avgjorde Searle i favør i 2004 og mente i hovedsak at universitetet hadde hevdet en metode som krever, men ikke har gitt noen skriftlig beskrivelse av, en forbindelse som kan hemme COX-2 og derfor var patentet ugyldig.
Ifølge National Academy of Sciences , Philip Needleman , som var visepresident for Monsanto i 1989 og president i Searle i 1993 tilsyn forskning på COX-2 som førte til utviklingen av anti-inflammatorisk narkotika celecoxib (Celebrex). Han ble senior konserndirektør og sjefforsker i Pharmacia fra 2000 til 2003. Celecoxib ble oppdaget og utviklet av GD Searle & Company og ble godkjent av FDA 31. desember 1998. Det ble co-promotert av Monsanto Company (morselskap i Searle ) og Pfizer under merkenavnet Celebrex. Monsanto fusjonerte med Pharmacia , hvor Medical Research Division ble kjøpt opp av Pfizer, noe som ga Pfizer eierskap til Celebrex. Legemidlet var kjernen i en stor patentkonflikt som ble løst til fordel for Searle (senere Pfizer) i 2004. I University of Rochester v. GD Searle & Co. , 358 F.3d 916 (Fed. Cir. 2004), ble University of Rochester hevdet at USAs pat. Nr. 6 048 850 (som hevdet en metode for å hemme COX-2 hos mennesker som bruker en forbindelse, uten å faktisk avsløre hva den forbindelsen kan være) dekket legemidler som celecoxib. Retten avgjorde Searle til fordel og mente i hovedsak at universitetet hadde hevdet en metode som krever, men ikke har gitt noen skriftlig beskrivelse av, en forbindelse som kan hemme COX-2 og derfor var patentet ugyldig.
Etter at rofecoxib ble trukket tilbake fra markedet i september 2004, opplevde celecoxib en solid salgsøkning. Resultatene av APC-studien i desember samme år vekket imidlertid bekymring for at Celebrex kan ha en lignende risiko som rofecoxib, og Pfizer kunngjorde et moratorium for direkte-til-forbruker-annonsering av Celebrex like etterpå. Salget nådde 2 milliarder dollar i 2006. Før det var tilgjengelig i generisk form, var det et av Pfizers "bestselgende legemidler, som utgjorde mer enn 2,5 milliarder dollar i salg [innen 2012], og ble foreskrevet 2,4 millioner" mennesker i 2011. I 2012 hadde 33 millioner amerikanere tatt celecoxib.
Pfizer gjenopptok annonseringen av Celebrex i blader i 2006, og gjenopptok TV -reklamen i april 2007 med en uortodoks, 2+1 ⁄ 2 -minutters annonse som omfattende diskuterte bivirkningene av Celebrex i sammenligning med andre antiinflammatoriske legemidler. Annonsen kom med kritikk fra forbrukergruppen Public Citizen , som kalte annonsens sammenligninger misvisende. Pfizer reagerte på Public Citizen's bekymringer med forsikringer om at de sannferdig annonserer risikoen og fordelene med Celebrex som angitt av FDA.
På slutten av 2007 ga Pfizer ut en annen amerikansk TV-annonse for Celebrex, som også diskuterte celecoxibs bivirkninger sammenlignet med andre antiinflammatoriske legemidler.
Samfunn og kultur
Produserte effektstudier
Pfizer og dets partner, Pharmacia presenterte funn fra studien at Celebrex var "bedre i å beskytte magen mot alvorlige komplikasjoner enn andre legemidler." Dette ble Celebrex viktigste salgsargument. Etter føderale undersøkelser ble det imidlertid avslørt at Pfizer og Pharmacia "bare presenterte resultatene fra de første seks månedene i et år lang studie i stedet for det hele." Disse delresultatene ble deretter publisert i The Journal of the American Medical Association . I 2001 ga US Food and Drug Administration (FDA) ut alle resultatene fra Pfizer og Pharmacia -studien som viste at de hadde tilbakeholdt viktige data. I 2012 forseglet en føderal dommer "tusenvis av sider med interne dokumenter og depoter" i en "langvarig verdipapirbedrageri-sak mot Pfizer."
Mars 2009 avslørte Scott S. Reuben , tidligere sjef for akutt smerte ved Baystate Medical Center , Springfield, Massachusetts, at dataene for 21 studier han hadde forfattet for effekten av stoffet (sammen med andre som Vioxx ) hadde vært produsert. De smertestillende effektene av stoffene hadde blitt overdrevet. Reuben var også en tidligere betalt talsperson for Pfizer. Selv om Pfizer fra 2002 til 2007 skrev mye av Dr. Reubens forskning og "mange av hans forsøk fant at Celebrex og Lyrica, Pfizer -legemidler, var effektive mot postoperative smerter," var Pfizer ikke klar over de uredelige dataene. Ingen av de tilbaketrukne studiene ble sendt til verken US Food and Drug Administration eller EUs reguleringsbyråer før stoffet ble godkjent. Selv om Pfizer ga ut en offentlig uttalelse som erklærte: "Det er veldig skuffende å lære om Dr. Scott Reubens påståtte handlinger. Da vi bestemte oss for å støtte Dr. Reubens forskning, jobbet han for et troverdig akademisk medisinsk senter og så ut til å være en anerkjent etterforsker", dokumentene som ble forseglet i 2012, avslørte at i februar 2000 hadde Pharmacia -ansatte utviklet en strategi for å presentere funnene.
Tilgjengelighet
Pfizer markedsfører celecoxib under merkenavnet Celebrex, og det er tilgjengelig som orale kapsler som inneholder 50, 100, 200 eller 400 mg celecoxib.
Det er lovlig tilgjengelig i mange jurisdiksjoner som en generisk under flere merkenavn. I USA var celecoxib dekket av tre patenter, hvorav to utløp 30. mai 2014, og en av dem (US RE44048) skulle utløpe 2. desember 2015. 13. mars 2014 ble det funnet at patentet var ugyldig for dobbel patentering . Ved utløpet av patentet 30. mai 2014 godkjente FDA de første versjonene av generisk celecoxib.
Forskning
Psykiatri
Med tanke på betennelsens rolle i patogenesen av store psykiske lidelser, har celecoxib blitt testet for en rekke psykiatriske lidelser, inkludert alvorlig depresjon , bipolar lidelse og schizofreni .
Bipolar lidelse
Ved bipolar lidelse har celecoxib blitt brukt på nytt som et tilleggsalternativ for behandling av depressive episoder, men det var bedre enn placebo bare på klinisk remisjon, med en liten til moderat effektstørrelse, lav beviskvalitet og ingen positive effekter ble oppdaget for andre effektresultater. Dermed er de kliniske perspektivene til antiinflammatoriske midler ved behandling av bipolar depresjon usikre.
Familiær adenomatøs polypose
Det har blitt brukt til å redusere tykktarm og rektale polypper hos personer med familiær adenomatøs polypose, men det er ikke kjent om det reduserer kreftfrekvensen , så det er ikke et godt valg av denne grunn.
Kreftforebygging
Rollen celecoxib kan ha for å redusere frekvensen av visse kreftformer har vært gjenstand for mange studier. Imidlertid finnes det ingen medisinsk anbefaling om å bruke dette stoffet for å redusere kreft.
Bruken av celecoxib for å redusere risikoen for tykktarmskreft er undersøkt, men verken celecoxib eller andre legemidler er indikert for denne bruken. Småskala kliniske studier på personer med svært høy risiko (tilhørende FAP- familier) viste at celecoxib kan forhindre polyppvekst. Derfor ble randomiserte kliniske studier i stor skala utført. Resultatene viser en reduksjon på 33 til 45% av tilbakefall av polypper hos mennesker som behandles med celecoxib hver dag. Imidlertid var alvorlige kardiovaskulære hendelser signifikant hyppigere i celecoxib-behandlede grupper. Aspirin viser en lignende (og muligens større) beskyttende effekt, har vist kardiobeskyttende effekter og er betydelig billigere, men ingen kliniske studier har sammenlignet de to legemidlene.
Kreftbehandling
Forskjellig fra kreftforebygging, er kreftbehandling fokusert på behandling av svulster som allerede har dannet seg og har etablert seg inne i pasienten. Mange studier pågår for å avgjøre om celecoxib kan være nyttig for denne sistnevnte tilstanden. Under molekylære studier i laboratoriet ble det imidlertid tydelig at celecoxib kunne samhandle med andre intracellulære komponenter i tillegg til det mest berømte målet, COX-2. Oppdagelsen av disse tilleggsmålene har generert mye kontrovers, og den første antagelsen om at celecoxib reduserer tumorvekst først og fremst ved inhibering av COX-2, ble omstridt.
Inhiberingen av COX-2 er absolutt avgjørende for den antiinflammatoriske og smertestillende funksjonen til celecoxib. Imidlertid er det uklart om inhibering av COX-2 også spiller en dominerende rolle i dette legemidlets kreftbehandling. For eksempel viste en nylig studie med ondartede tumorceller at celecoxib kunne hemme veksten av disse cellene in vitro , men COX-2 spilte ingen rolle i dette resultatet; enda mer påfallende, anticancer-effektene av celecoxib ble også oppnådd ved bruk av kreftcelletyper som ikke engang inneholder COX-2. Karen Seibert og kolleger har publisert forskning som viser antiangiogen og antitumoraktivitet av celecoxib i dyremodeller.
Ytterligere støtte for ideen om at andre mål enn COX-2 er viktige for celecoxibs krefteffekter, har kommet fra studier med kjemisk modifiserte versjoner av celecoxib. Flere titalls analoger av celecoxib ble generert med små endringer i deres kjemiske strukturer . Noen av disse analogene beholdt COX-2-hemmende aktivitet, mens mange andre ikke gjorde det. Når evnen til alle disse forbindelsene til å drepe tumorceller i cellekultur ble undersøkt, var antitumorstyrken imidlertid ikke i det hele tatt avhengig av om den respektive forbindelsen kunne hemme COX-2 eller ikke, noe som viser at hemming av COX-2 ikke var nødvendig for krefteffektene. En av disse forbindelsene, 2,5-dimetyl-celecoxib , som helt mangler evnen til å hemme COX-2, viste faktisk sterkere kreftaktivitet enn celecoxib.
Referanser
Videre lesning
- Dean L (2016). "Celecoxib -terapi og CYP2C9 -genotype" . I Pratt VM, McLeod HL, Rubinstein WS, et al. (red.). Sammendrag av medisinsk genetikk . Nasjonalt senter for bioteknologisk informasjon (NCBI). PMID 28520369 . Bokhylle -ID: NBK379478.
- Zhang J, Ding EL, Song Y (oktober 2006). "Bivirkninger av cyklooksygenase 2-hemmere på nyre- og arytmihendelser: metaanalyse av randomiserte studier". JAMA . 296 (13): 1619–32. doi : 10.1001/jama.296.13.jrv60015 . PMID 16968832 .
Eksterne linker
- "Celecoxib" . Legemiddelinformasjonsportal . US National Library of Medicine.
- "COX-2 Selective (inkluderer Bextra, Celebrex og Vioxx) og ikke-selektive ikke-steroide antiinflammatoriske legemidler (NSAIDs)" . US Food and Drug Administration (FDA) . 15. juli 2005.
- "FDA godkjenner merkingstilskudd for Celebrex (celecoxib)" . US Food and Drug Administration (FDA) . 28. juni 2018.