Kalsitonin - Calcitonin
Calcitonin er et peptidhormon på 32 aminosyrer som utskilles av parafollikulære celler (også kjent som C -celler) i skjoldbruskkjertelen hos mennesker og hos mange andre dyr i ultimofaryngeal kropp . Det virker for å redusere blodkalsium (Ca 2+ ), motvirker effekten av parathyroidhormon (PTH).
Kalsitonin er funnet hos fisk, reptiler , fugler og pattedyr . Dens betydning for mennesker har ikke vært så godt etablert som betydningen for andre dyr, da funksjonen vanligvis ikke er signifikant i reguleringen av normal kalsiumhomeostase . Det tilhører den kalsitoninlignende proteinfamilien .
Historisk sett har kalsitonin også blitt kalt tyrokalsitonin.
Biosyntese og regulering
Kalsitonin dannes ved proteolytisk spaltning av et større prepropeptid , som er produktet av CALC1 -genet ( CALCA ). Det er funksjonelt en antagonist med PTH og vitamin D3. CALC1-genet tilhører en superfamilie av beslektede proteinhormonforløpere, inkludert holme-amyloid-forløperprotein , kalsitonin- genrelatert peptid og forløperen til adrenomedullin .
Sekresjon av kalsitonin stimuleres av:
- en økning i serum [Ca 2+ ]
- gastrin og pentagastrin .
Funksjon
Hormonet deltar i kalsium (Ca 2 + ) og fosfor metabolisme . På mange måter motvirker kalsitonin parathyroidhormon (PTH) og vitamin D.
Nærmere bestemt senker kalsitonin blod Ca 2+ nivåer på to måter:
- Stor effekt: hemmer osteoklastaktivitet i bein som bryter ned beinet
- Mindre effekt: hemmer reabsorpsjon av renal tubulær celle av Ca 2+ og fosfat, slik at de kan skilles ut i urinen
Høye konsentrasjoner av kalsitonin kan være i stand til å øke urinutskillelse av kalsium og fosfat via renale tubuli. som fører til markert hypokalsemi. Dette er imidlertid en mindre effekt uten fysiologisk betydning hos mennesker. Det er også en kortvarig effekt fordi nyrene blir resistente mot kalsitonin, noe som demonstreres av nyrens upåvirket utskillelse av kalsium hos pasienter med skjoldbrusktumorer som utskiller overdreven kalsitonin.
I sine skjelettbevarende handlinger beskytter kalsitonin mot kalsiumtap fra skjelettet i perioder med kalsiummobilisering, for eksempel graviditet og spesielt amming . De beskyttende mekanismene inkluderer direkte inhibering av beinresorpsjon og den indirekte effekten gjennom inhibering av frigjøring av prolaktin fra hypofysen. Grunnen til dette er at prolaktin induserer frigjøring av PTH -relatert peptid som forbedrer beinresorpsjon, men fortsatt er under etterforskning.,
Andre effekter er å forhindre postprandial hyperkalsemi som følge av absorpsjon av Ca 2+ . Kalsitonin hemmer også matinntaket hos rotter og aper, og kan ha CNS -handling som involverer regulering av fôring og appetitt.
Kalsitonin senker blodkalsium og fosfor hovedsakelig ved å hemme osteoklaster. Osteoblaster har ikke kalsitoninreseptorer og påvirkes derfor ikke direkte av kalsitoninnivåer. Siden beinresorpsjon og beindannelse er koblede prosesser, fører imidlertid til slutt kalsitonins inhibering av osteoklastisk aktivitet til økt osteoblastisk aktivitet (som en indirekte effekt).
Reseptor
Den kalsitonin-reseptoren er en G-protein-koblet reseptor lokalisert til osteoklaster som brønn nyre og hjerneceller. Den er koblet til en G s α -underenhet , og stimulerer dermed cAMP -produksjon av adenylatsyklase i målceller. Det kan også påvirke eggstokkene hos kvinner og testiklene hos menn.
Oppdagelse
Calcitonin ble først renset i 1962 av Douglas Harold Copp og B. Cheney ved University of British Columbia , Canada. Det ble opprinnelig antatt å bli utskilt av biskjoldbruskkjertelen, men ble vist av Iain Macintyre og hans team ved Royal Postgraduate Medical School, London, for å bli utskilt av parafollikulære celler i skjoldbruskkjertelen . Dr. Copp navngitt det oppdagede hormonet calcitonin på grunn av dets rolle i å "opprettholde normal kalsiumtone".
Medisinsk betydning
Calcitonin -analyse brukes til å identifisere pasienter med nodulære skjoldbruskkjertelsykdommer. Det er nyttig for å stille en tidlig diagnose av skjoldbruskkjertelkreft. En malignitet av parafollikulære celler, dvs. Medullary kreft i skjoldbruskkjertelen, gir vanligvis et forhøyet serumkalsitoninnivå. Prognosen for MTC avhenger av tidlig oppdagelse og behandling.
Kalsitonin har også betydelig påvirket molekylærbiologi , ettersom genet som koder for kalsitonin var det første genet som ble oppdaget i pattedyrceller som alternativt ble spleiset , nå kjent for å være en allestedsnærværende mekanisme i eukaryoter .
Farmakologi
Calcitonin har klinisk blitt brukt for metabolske beinforstyrrelser i mer enn 50 år. Laks kalsitonin brukes til behandling av:
- Postmenopausal osteoporose
- Hyperkalsemi
- Beinmetastaser
- Pagets sykdom
- Fantomsmerter
Det har blitt undersøkt som en mulig ikke-operativ behandling for spinal stenose .
Følgende informasjon er fra UK Electronic Medicines Compendium
Generelle egenskaper ved virkestoffet
Laks kalsitonin absorberes og elimineres raskt. Maksimal plasmakonsentrasjon oppnås innen den første timen etter administrering.
Dyrestudier har vist at kalsitonin hovedsakelig metaboliseres via proteolyse i nyrene etter parenteral administrering. Metabolittene mangler den spesifikke biologiske aktiviteten til kalsitonin. Biotilgjengeligheten etter subkutan og intramuskulær injeksjon hos mennesker er høy og lik for de to administrasjonsmåtene (henholdsvis 71% og 66%).
Kalsitonin har kort absorpsjon og eliminasjonshalveringstid på henholdsvis 10–15 minutter og 50–80 minutter. Laks kalsitonin nedbrytes først og fremst utelukkende i nyrene og danner farmakologisk inaktive fragmenter av molekylet. Derfor er metabolsk clearance mye lavere hos pasienter med nyresvikt i sluttstadiet enn hos friske personer. Den kliniske relevansen av dette funnet er imidlertid ikke kjent. Plasmaproteinbinding er 30% til 40%.
Egenskaper hos pasienter
Det er en sammenheng mellom den subkutane dosen av kalsitonin og maksimal plasmakonsentrasjon. Etter parenteral administrering av 100 IE kalsitonin ligger maksimal plasmakonsentrasjon mellom ca. 200 og 400 pg/ml. Høyere blodnivåer kan være forbundet med økt forekomst av kvalme, oppkast og sekretorisk diaré.
Prekliniske sikkerhetsdata
Konvensjonelle langtidsstudier av toksisitet, reproduksjon, mutagenisitet og karsinogenitet er utført på laboratoriedyr. Laks kalsitonin er blottet for embryotoksisk, teratogent og mutagent potensial.
Det er rapportert en økt forekomst av hypofyseadenomer hos rotter som fikk syntetisk laks kalsitonin i 1 år. Dette regnes som en artsspesifikk effekt og har ingen klinisk relevans. Laks kalsitonin krysser ikke morkaken.
Hos ammende dyr som får kalsitonin, er det observert undertrykkelse av melkeproduksjon. Kalsitonin skilles ut i melken.
Farmasøytisk produksjon
Kalsitonin ble ekstrahert fra de ultimobranchiale kjertlene (skjoldbrusk-lignende kjertler) av fisk, spesielt laks. Laks kalsitonin ligner humant kalsitonin, men er mer aktivt. For tiden produseres det enten ved rekombinant DNA -teknologi eller ved kjemisk peptidsyntese . De farmakologiske egenskapene til de syntetiske og rekombinante peptidene har vist seg å være kvalitativt og kvantitativt ekvivalente.
Bruk av kalsitonin
Behandlinger
Kalsitonin kan brukes terapeutisk for behandling av hyperkalsemi eller osteoporose . I en nylig klinisk studie har subkutane injeksjoner av kalsitonin redusert forekomsten av brudd og redusert nedgang i benmasse hos kvinner med diabetes type 2 komplisert med osteoporose.
Subkutane injeksjoner av kalsitonin hos pasienter som lider av mani resulterte i signifikante nedganger i irritabilitet, eufori og hyperaktivitet, og derfor gir kalsitonin løfte om behandling av bipolar lidelse . Imidlertid er det ikke rapportert om ytterligere arbeid med denne potensielle anvendelsen av kalsitonin.
Diagnostikk
Det kan brukes diagnostisk som en tumormarkør for medullær kreft i skjoldbruskkjertelen , der høye kalsitoninnivåer kan være tilstede og forhøyede nivåer etter operasjonen kan indikere tilbakefall. Det kan også brukes på biopsiprøver fra mistenkelige lesjoner (f.eks lymfeknuter som er svelles ) for å fastslå hvorvidt de er metastaser i den opprinnelige kreft.
Cutoffs for kalsitonin for å skille mellom tilfeller med medullær kreft i skjoldbruskkjertelen har blitt foreslått å være som følger, med en høyere verdi som øker mistanken om medullær kreft i skjoldbruskkjertelen:
- hunner: 5 ng/L eller pg/ml
- hanner: 12 ng/L eller pg/ml
- barn under 6 måneder: 40 ng/L eller pg/ml
- barn mellom 6 måneder og 3 år: 15 ng/L eller pg/ml
Når man er over 3 år, kan man bruke voksen cutoff
Økte nivåer av kalsitonin har også blitt rapportert for forskjellige andre forhold. De inkluderer: C-cellehyperplasi , ikke-skjoldbruskkjertelhavrekreft, ikke-skjoldbruskkreft og andre ikke-skjoldbrusk maligniteter, akutt nyreskade og kronisk nyresvikt , hyperkalsemi , hypergastrinemi og andre gastrointestinale lidelser og lungesykdom .
Struktur
Calcitonin er et polypeptidhormon med 32 aminosyrer, med en molekylvekt på 3454,93 dalton. Strukturen består av en enkelt alfa -helix. Alternativ spleising av genet som koder for kalsitonin produserer et fjernt beslektet peptid med 37 aminosyrer, kalt kalsitonin-genrelatert peptid (CGRP), beta-type.
Følgende er aminosyresekvensene til laks og humant kalsitonin:
- laks:
Cys-Ser-Asn-Leu-Ser-Thr-Cys-Val-Leu-Gly-Lys-Leu-Ser-Gln-Glu-Leu-His-Lys-Leu-Gln-Thr-Tyr-Pro-Arg-Thr- Asn-Thr-Gly-Ser-Gly-Thr-Pro
- menneskelig:
Cys-Gly-Asn-Leu-Ser-Thr-Cys-Met-Leu-Gly-Thr-Tyr-Thr-Gln-Asp-Phe-Asn-Lys-Phe-His-Thr-Phe-Pro-Gln-Thr- Ala-Ile-Gly-Val-Gly-Ala-Pro
Sammenlignet med laksekalsitonin, skiller humant kalsitonin seg med 16 rester.
Forskning
I tillegg til doseringsformene for injeksjon og nesespray av laksekalsitonin, er ikke -invasive orale formuleringer av peptidet for tiden under klinisk utvikling. Den korte halveringstiden til dette peptidet i serum utløste flere forsøk på å øke plasmakonsentrasjonene. Peptidet er kompleks med et makromolekyl som fungerer som en absorpsjonsforsterker gjennom den transcellulære banen og i tillegg beskytter peptidet mot den harde pH og enzymatiske tilstander i GI -kanalen. Denne kompleksiteten er svak, ikke -kovalent og reversibel, og stoffet forblir kjemisk umodifisert. Etter passering gjennom tarmen, dissosierer leveringsmiddelet fra peptidet. En av de omfattende studerte orale formuleringene er dinatriumsaltene av 5-CNAC oralt kalsitonin. Denne nye muntlige plattformen i en rekke kliniske studier i forskjellige faser har vist lovende forbedret farmakokinetisk profil, høy biotilgjengelighet, veletablert sikkerhet og sammenlignbar effekt med den for nasal kalsitonin spesielt for behandling av postmenopausalt bentap.
Se også
Referanser
Videre lesning
- MacIntyre I, Alevizaki M, Bevis PJ, Zaidi M (april 1987). "Kalsitonin og peptidene fra kalsitoningenet". Klinisk ortopedi og relatert forskning (217): 45–55. doi : 10.1097/00003086-198704000-00007 . PMID 3549095 .
- Di Angelantonio S, Giniatullin R, Costa V, Sokolova E, Nistri A (juli 2003). "Modulering av neuronal nikotinreseptorfunksjon av nevropeptidene CGRP og stoff P på autonome nerveceller" . British Journal of Pharmacology . 139 (6): 1061–73. doi : 10.1038/sj.bjp.0705337 . PMC 1573932 . PMID 12871824 .
- Findlay DM, Sexton PM (desember 2004). "Kalsitonin". Vekstfaktorer . 22 (4): 217–24. doi : 10.1080/08977190410001728033 . PMID 15621724 . S2CID 218910711 .
- Sponholz C, Sakr Y, Reinhart K, Brunkhorst F (2007). "Diagnostisk verdi og prognostiske implikasjoner av serumprokalcitonin etter hjertekirurgi: en systematisk gjennomgang av litteraturen" . Kritisk omsorg . 10 (5): R145. doi : 10.1186/cc5067 . PMC 1751067 . PMID 17038199 .
- Schneider HG, Lam QT (august 2007). "Procalcitonin for det kliniske laboratoriet: en anmeldelse". Patologi . 39 (4): 383–90. doi : 10.1080/00313020701444564 . PMID 17676478 . S2CID 28018130 .
- Grani G, Nesca A, Del Sordo M, Calvanese A, Carbotta G, Bianchini M, Fumarola A (juni 2012). "Tolkning av serumkalsitonin hos pasienter med kronisk autoimmun tyreoiditt" . Endokrinrelatert kreft . Biovitenskapelig . 19 (3): 345–9. doi : 10.1530/ERC-12-0013 . PMID 22399011 .
Eksterne linker
- Kalsitoninproteinet
- Calcitonin ved US National Library of Medicine Medical Subject Headings (MeSH)