Medullær skjoldbruskkjertelkreft - Medullary thyroid cancer

Medullær skjoldbruskkjertelkreft
Andre navn	MTC
Mikrografi av medullært skjoldbruskkjertelkreft med amyloidavsetning (venstre på bildet). I nærheten av normale skjoldbruskkjertelfollikler ses også (høyre bilde). H & E-flekk .
Spesialitet	ØNH-operasjon

Medullær skjoldbruskkjertelkreft er en form for skjoldbruskkjertelkreft som stammer fra parafollikulære celler (C-celler), som produserer hormonet kalsitonin . Medullære svulster er den tredje vanligste av alle skjoldbruskkjertelkreftene og utgjør til sammen om lag 3% av alle tilfeller av skjoldbruskkjertelen. MTC ble først karakterisert i 1959.

Omtrent 25% av tilfellene medullær skjoldbruskkjertel er genetiske , forårsaket av en mutasjon i RET proto-onkogen . Når MTC oppstår av seg selv, kalles det sporadisk medullær skjoldbruskkreft (SMTC). Medullær skjoldbruskkjertelkreft ses hos personer med multippel endokrin neoplasi type 2A og 2B . Når medullær skjoldbruskkjertelkreft oppstår uten andre endokrine svulster, kalles den familiær medullær skjoldbruskkjertelkreft (FMTC).

Tegn og symptomer

Det viktigste kliniske symptomet på metastatisk medullært skjoldbruskkjertelkreft er diaré ; noen ganger vil en pasient ha rødmeepisoder . Begge særlig opptre med levermetastaser , og enten symptomet kan være den første manifestasjon av sykdommen. Spylingen som oppstår i medullært skjoldbruskkjertelkreft kan ikke skilles fra det som er assosiert med karsinoid syndrom. I MTC er rødme, diaré og kløe (pruritus) alle forårsaket av forhøyede nivåer av kalsitonin- genprodukter (kalsitonin eller kalsitoningen-relatert peptid ). Til sammenligning er rødmen og diaréen observert i karsinoid syndrom forårsaket av forhøyede nivåer av sirkulerende serotonin.

Medullært skjoldbruskkjertelkreft kan også produsere en skjoldbruskkjertelknute og forstørrede cervikale lymfeknuter.

Spredningssteder for medullært skjoldbruskkjertelkreft inkluderer lokale lymfeknuter i nakken, lymfeknuter i den sentrale delen av brystet ( mediastinum ), lever, lunge og bein. Spredning til andre steder som hud eller hjerne forekommer, men er uvanlig.

Genetikk

Mutasjoner (DNA-endringer) i RET-proto-onkogenet , lokalisert på kromosom 10, fører til ekspresjon av et muterte reseptortyrosinkinaseprotein , betegnet RET (omarrangert under transfeksjon). RET er involvert i reguleringen av cellevekst og utvikling, og dens kimlinjemutasjon er ansvarlig for nesten alle tilfeller av arvelig eller familiær medullær skjoldbruskkreft. Dens kimlinjemutasjon kan også være ansvarlig for utviklingen av hyperparatyreoidisme og feokromocytom . Arvelig medullær skjoldbruskkjertelkreft arves som et autosomalt dominerende trekk, noe som betyr at hvert barn av en berørt forelder har 50% sannsynlighet for å arve det mutante RET proto-onkogenet fra den berørte forelderen. DNA-analyse gjør det mulig å identifisere barn som bærer mutantgenet; kirurgisk fjerning av skjoldbruskkjertelen hos barn som bærer mutantgenet, er kurativ hvis hele skjoldbruskkjertelen fjernes i en tidlig alder, før det blir spredning av svulsten. Biskjoldbruskkjertelen og feokromocytomer fjernes når de forårsaker klinisk symptomatologi. Arvelig medullært skjoldbruskkjertelkreft eller multippel endokrin neoplasi ( MEN2 ) utgjør omtrent 25% av alle medullære skjoldbruskkjertelkreft.

Syttifem prosent av medullært skjoldbruskkjertelkreft forekommer hos individer uten identifiserbar familiehistorie og tildeles betegnelsen "sporadisk". Personer som utvikler sporadisk medullært skjoldbruskkjertelkreft har en tendens til å være eldre og har mer omfattende sykdommer på tidspunktet for innledende presentasjon enn de med familiehistorie (screening vil sannsynligvis bli initiert i tidlig alder i arvelig form). Omtrent 25-60% av sporadiske medullære skjoldbruskkjertelkreft har en somatisk mutasjon (en som forekommer i en enkelt "parafollikulær" celle) av RET proto-onkogen. Denne mutasjonen antas å være den innledende hendelsen, selv om det kan være andre ennå uidentifiserte årsaker.

Markører

Selv om den økte serumkonsentrasjonen av kalsitonin ikke er skadelig, er den nyttig som en markør som kan testes i blod .

En andre markør, carcinoembryonic antigen (CEA), også produsert av medullært skjoldbruskkjertelkreft, frigjøres i blodet, og det er nyttig som serum eller blodsvulstmarkør . Generelt er måling av serum-CEA mindre følsom enn serumkalsitonin for å detektere tilstedeværelsen av en svulst, men har mindre variasjon fra minutt til minutt og er derfor nyttig som en indikator på svulstmasse.

Diagnose

Medullær skjoldbruskkjertelkreft ved ultralyd med typiske små forkalkninger (piler)

Diagnosen utføres først og fremst via aspirasjon av skjoldbruskkjertelen for å skille den fra andre typer skjoldbrusklesjoner. Mikroskopisk undersøkelse viser en amyloidstroma med hyperplasi av parafollikulære celler.

Behandling

Kirurgi og strålebehandling har vært de viktigste behandlingene for medullært skjoldbruskkreft. Et plasmanivå av metanefriner bør kontrolleres før kirurgisk tyreoidektomi finner sted for å evaluere for tilstedeværelsen av feokromocytom, siden 25% av menneskene som har funnet medullær skjoldbruskkreft har arvelig form fra MEN2A- syndromet. Udiagnostisert feokromocytom fører til en veldig høy intraoperativ risiko for hypertensiv krise og potensielt død.

Kirurgi

En operasjon for MTC som viser de sentrale lymfeknuter og skjoldbruskkjertelen fjernet

En total thyroidektomi med bilateral nakkedisseksjon er gullstandarden for behandling av medullær skjoldbruskkjertelkreft, og er den mest definitive måten å oppnå en kur hos pasienter uten fjerne metastaser eller omfattende nodal involvering. Risikoen ved kirurgi inkluderer tap av vokalkontroll, uopprettelig nerveskade, død eller behov for andre operasjon for å rense resterende syke lymfeknuter som er igjen dersom sentinelknutebiopsien var positiv for kreftspredning. Omfattende kirurgi kan være effektiv når tilstanden oppdages tidlig, men det er en risiko for tilbakefall, spesielt hos pasienter med flere positive lymfeknuter eller ekstrakapsulær invasjon. Omtrent halvparten av pasientene har metastase til regionale lymfeknuter på diagnosetidspunktet.

European Society of Endocrine Surgeons har publisert anbefalinger for å håndtere denne tilstanden hos genbærere. Tidspunktet for operasjonen avhenger av hvilken type mutasjon som er tilstede. For de i gruppen med høyest risiko anbefales kirurgi det første leveåret. I tilfeller med lavere risiko kan kirurgi bli forsinket opp til ti år, den nøyaktige timingen avhengig av mutasjonen og andre faktorer.

Stråling

Ekstern strålebehandling anbefales når det er høy risiko for regional tilbakefall, selv etter optimal kirurgisk behandling. I denne studien ble pasienter behandlet med ekstern strålestråling sammenlignet med en kontrollgruppe. Sykdomskontroll med stråling var langt overlegen i gruppen som mottok stråling. Forfatterne av studien [14] skrev: "hos 40 høyrisikopasienter (mikroskopisk restsykdom, ekstraglandulær invasjon eller lymfeknuteinvolvering) var den lokale / regionale tilbakefallshastigheten 86% etter 10 år med postoperativ ekstern strålestråling (25 pasienter) og 52% for de uten postoperativ ekstern stråling (p = 0,049). For å optimalisere lokal / regional svulstkontroll, fortsetter vi derfor å gi råd om ekstern strålestråling hos pasienter med høy risiko for lokal / regional tilbakefall. "

I motsetning til annet differensiert skjoldbruskkjertelkreft, er det ingen rolle for behandling av radiojod i medullær sykdom.

Proteinkinasehemmere

Kliniske studier av proteinkinasehemmere , som blokkerer unormale kinase-proteiner involvert i utvikling og vekst av medullære kreftceller, viste tydelig bevis på respons hos 10-30% av pasientene. I de fleste respondenter har det vært mindre enn 30% reduksjon i svulstmasse, men responsene har vært holdbare; svarene har vært stabile i perioder som overstiger 3 år. De viktigste bivirkningene av denne legemiddelklassen inkluderer hypertensjon, kvalme, diaré, noen elektriske hjertesykdommer og trombotiske eller blødende episoder.

Vandetanib , handelsnavnet Caprelsa, var det første medikamentet (april 2011) som ble godkjent av US Food and Drug Administration (FDA) for behandling av sen-stadium (metastatisk) medullær skjoldbruskkreft hos voksne pasienter som ikke er kvalifisert for kirurgi.

Cabozantinib , handelsnavnet Cometriq, ble godkjent for markedsføring (november 2012) av den amerikanske FDA for denne indikasjonen. Cabozantinib, som er en sterk hemmer av RET, MET og VEGF, ble evaluert i en dobbeltblind placebokontrollert studie. Det ble vist å forbedre totaloverlevelse med 5 måneder for den behandlede kohorten versus placebo, som ikke var statistisk signifikant. Cabozantinib var imidlertid spesielt effektiv hos pasienter med RET M918T-mutasjonen, og utvidet den totale overlevelsen med omtrent 2 år, og doblet overlevelsen mot ubehandlet pasient (4 år mot 2 år). Behandling med cabozantinib krevde mange dosereduksjoner for å dempe bivirkningene. Det har blitt antydet at forsøksdosen på 140 mg var overdreven, spesielt hos pasienter med lavere kroppsmasse. Pågående studier er planlagt for å identifisere mer optimale doseringsregimer. Aktivitet er observert, i praksis ved doser på 1,2 mg / kg.

Prognose

Avhengig av kilde er den totale 5-års overlevelsesraten for medullær skjoldbruskkjertelkreft 80%, 83% eller 86%, og den 10-årige overlevelsesraten er 75%.

Ved generell kreft iscenesatt i trinn I til IV, er 5-års overlevelsesgraden 100% på trinn I, 98% på trinn II, 81% på trinn III og 28% på trinn IV. Prognosen for MTC er dårligere enn for follikulær og papillær skjoldbruskkreft når den har metastasert (spredt seg) utover skjoldbruskkjertelen.

Den prognostiske verdien av måling av kalsitonin- og karcinoembryonalt antigen (CEA) konsentrasjoner i blodet ble studert hos 65 MTC-pasienter som hadde unormale kalsitoninnivåer etter operasjonen (total skjoldbruskkjertelektomi og lymfeknute-disseksjon). Prognosen korrelerte med hastigheten som den postoperative kalsitoninkonsentrasjonen doblet, betegnet kalsitonindoblingstiden (CDT), snarere enn det absolutte kalsitoninnivået før eller etter operasjonen:

• CDT mindre enn 6 måneder: 3 pasienter av 12 (25%) overlevde 5 år. 1 pasient av 12 (8%) overlevde 10 år. Alle døde innen 6 måneder til 13,3 år.
• CDT mellom 6 måneder og 2 år: 11 pasienter av 12 (92%) overlevde 5 år. 3 pasienter av 8 (37%) overlevde 10 år. 4 pasienter av 12 (25%) overlevde til slutten av studien.
• CDT mer enn 2 år: 41 pasienter av 41 (100%) var i live ved slutten av studien. Disse inkluderte 1 pasient med kalsitonin som var stabil, og 11 pasienter som hadde synkende kalsitoninnivå.

Den kalsitonin Doblingstiden var et bedre prediktor for MTC overlevelse enn CEA , men etter begge testene er anbefalt.

Referanser

Eksterne linker