Hydroksykarbamid - Hydroxycarbamide
 | |
 | |
| Kliniske data | |
|---|---|
| Handelsnavn | Droxia, Hydrea, Siklos, andre |
| Andre navn | Hydroxyurea ( USAN USA ) |
| AHFS / Drugs.com | Monografi |
| MedlinePlus | a682004 |
| Lisensdata | |
| graviditet kategori |
|
| Veier administrasjon |
Etter munnen |
| ATC -kode | |
| Lovlig status | |
| Lovlig status | |
| Farmakokinetiske data | |
| Metabolisme | Lever (til CO2 og urea) |
| Eliminering halveringstid | 2–4 timer |
| Utskillelse | Nyre og lunger |
| Identifikatorer | |
| |
| CAS -nummer | |
| PubChem CID | |
| IUPHAR/BPS | |
| DrugBank | |
| ChemSpider | |
| UNII | |
| KEGG | |
| ChEBI | |
| CHEMBL | |
| NIAID ChemDB | |
| CompTox Dashboard ( EPA ) | |
| ECHA InfoCard |
100.004.384 
|
| Kjemiske og fysiske data | |
| Formel | C H 4 N 2 O 2 |
| Molar masse | 76,055 g · mol −1 |
| 3D -modell ( JSmol ) | |
| Smeltepunkt | 133 til 136 ° C (271 til 277 ° F) |
| |
| |
| (bekrefte) | |
Hydroksykarbamid , også kjent som hydroksyurea , er et legemiddel som brukes ved sigdcellesykdom , essensiell trombocytemi , kronisk myelogen leukemi og livmorhalskreft . Ved sigdcellesykdom øker det føtal hemoglobin og reduserer antall angrep. Det tas av munnen.
Vanlige bivirkninger inkluderer benmargsundertrykkelse , feber, tap av matlyst, psykiatriske problemer , kortpustethet og hodepine . Det er også bekymring for at det øker risikoen for senere kreft . Bruk under graviditet er vanligvis skadelig for babyen. Hydroksykarbamid er i den antineoplastiske familien av medisiner. Det antas å virke ved å blokkere dannelsen av DNA .
Hydroksykarbamid ble godkjent for medisinsk bruk i USA i 1967. Det er på Verdens helseorganisasjons liste over essensielle medisiner . Hydroksykarbamid er tilgjengelig som en generisk medisin .
Medisinske bruksområder
Hydroksykarbamid brukes til følgende indikasjoner :
- Myeloproliferativ sykdom (først og fremst essensiell trombocytemi og polycytemi vera ). Det har blitt funnet å være overlegen anagrelid for kontroll av ET.
- Seglcellesykdom (øker produksjonen av føtal hemoglobin som deretter forstyrrer hemoglobinpolymeriseringen, samt ved å redusere hvite blodlegemer som bidrar til den generelle inflammatoriske tilstanden hos sigdcellepasienter.)
- Andre linje behandling for psoriasis (bremser den raske delingen av hudceller)
- Systemisk mastocytose
- Kronisk myelogen leukemi (stort sett erstattet av imatinib , men fortsatt i bruk for kostnadseffektivitet)
Bivirkninger
Rapporterte bivirkninger er: nevrologiske reaksjoner (f.eks. Hodepine , svimmelhet , døsighet , desorientering , hallusinasjoner og kramper ), kvalme , oppkast , diaré , forstoppelse , mukositt , anoreksi , stomatitt , benmargstoksisitet (dosebegrensende toksisitet; kan ta 7 –21 dager for å komme seg etter at legemidlet er avsluttet), megaloblastisk anemi , trombocytopeni , blødning , blødning , gastrointestinal sår og perforasjon , immunsuppresjon , leukopeni , alopecia (hårtap), hudutslett (f.eks. Makulopapulært utslett ), erytem , kløe , vesikasjon eller irritasjon av hud og slimhinner , lungeødem , unormale leverenzymer , kreatinin og urea -nitrogen i blodet .
På grunn av den negative effekten på beinmargen, er regelmessig overvåking av hele blodtallet avgjørende, så vel som tidlig respons på mulige infeksjoner. I tillegg sjekkes ofte nyrefunksjon , urinsyre og elektrolytter , samt leverenzymer . På grunn av dette er dessuten bruk hos personer med leukopeni, trombocytopeni eller alvorlig anemi kontraindisert.
Hydroksykarbamid har hovedsakelig blitt brukt til behandling av myeloproliferative sykdommer, som har en iboende risiko for å transformere til akutt myeloid leukemi . Det har lenge vært bekymret for at hydroksykarbamid i seg selv bærer en leukemirisiko, men store studier har vist at risikoen enten er fraværende eller svært liten. Likevel har det vært en barriere for bredere bruk hos pasienter med sigdcellesykdom.
Virkningsmekanismen
Hydroksykarbamid reduserer produksjonen av deoksyribonukleotider via inhibering av enzymet ribonukleotidreduktase ved å fjerne tyrosyl frie radikaler ettersom de er involvert i reduksjonen av nukleosiddifosfater (NDP).
Ved behandling av sigdcellesykdom øker hydroksykarbamid konsentrasjonen av fosterets hemoglobin . Den nøyaktige virkningsmekanismen er ennå ikke klar, men det ser ut til at hydroksykarbamid øker nitrogenoksidnivåene , forårsaker løselig guanylyl -syklase -aktivering med en resulterende økning i syklisk GMP , og aktivering av gamma -globin -genuttrykk og påfølgende gammakjedsyntese nødvendig for føtal hemoglobin (HbF) produksjon (som ikke polymeriserer og deformerer røde blodlegemer som det muterte HbS, ansvarlig for sigdcellesykdom). Voksne røde blodlegemer som inneholder mer enn 1% HbF kalles F -celler. Disse cellene er avkom til et lite basseng av umodne engasjerte erytroidforløpere (BFU-e) som beholder evnen til å produsere HbF. Hydroksyurea undertrykker også produksjonen av granulocytter i benmargen som har en mild immunosuppressiv effekt, spesielt på vaskulære steder der sigdceller har tilstoppet blodstrømmen.
Naturlig forekomst
Hydroksyurea er rapportert som endogent i humant blodplasma ved konsentrasjoner på omtrent 30 til 200 ng/ml.
Kjemi
| Farer | |
|---|---|
| viktigste farer | Mutagen - Reproduksjonstoksisitet |
| GHS -piktogrammer |
|
| GHS Signalord | Fare |
| H340 , H361 | |
| P201 , P202 , P281 , P308+313 , P405 , P501 | |
Hydroxyurea har blitt tilberedt på mange forskjellige måter siden den første syntesen i 1869. Medisinske kjemikere, Dresler og Stein skapte Hydroxyurea fra hydroksylamin, saltsyre og kaliumcyanid som en teknisk øvelse i organisk kjemi, som en del av en serie eksperimenter som genererte derivater av urea . Hydroxyurea lå i dvale i mer enn femti år til den ble studert som en del av en undersøkelse av toksisiteten til proteinmetabolitter. På grunn av sine kjemiske egenskaper ble hydroksyurea utforsket som et antisickling -middel ved behandling av hematologiske tilstander.
En vanlig mekanisme for syntetisering av hydroksyurea er ved reaksjon av kalsiumcyanat med hydroksylaminnitrat i absolutt etanol og ved reaksjon av salt (dvs. natrium eller kalium) cyanater og hydroksylaminhydroklorid i vandig oppløsning. Hydroksyurea er også blitt fremstilt ved å omdanne en kvaternær ammoniumanionbytterharpiks fra kloridformen til cyanatformen med natriumcyanat og reagere harpiksen i cyanatformen med hydroksylaminhydroklorid. Denne metoden for hydroksyurea syntese ble patentert av Hussain et al. (2015).
Farmakologi
Hydroxyurea er en monohydroksyl-substituert urea (hydroksykarbamat) antimetabolitt . I likhet med andre antimetabolittkreftmedisiner virker det ved å forstyrre DNA-replikasjonsprosessen for å dele kreftceller i kroppen. Hydroksyurea hemmer selektivt ribonukleosiddifosfatreduktase , et enzym som kreves for å omdanne ribonukleosiddifosfater til deoksyribonukleosiddifosfater, og forhindrer derved celler i å forlate G1/S -fasen i cellesyklusen. Dette middel utviser også radiosensibiliserende aktivitet ved å opprettholde celler i den strålingsfølsomme G1-fasen og forstyrre DNA-reparasjon.
Biokjemisk forskning har utforsket sin rolle som en DNA -replikasjonshemmer som forårsaker uttømming av deoksyribonukleotid og resulterer i DNA dobbeltstrengbrudd nær replikasjonsgafler (se DNA -reparasjon ). Reparasjon av DNA skadet av kjemikalier eller bestråling blir også hemmet av hydroksyurea, noe som gir potensiell synergi mellom hydroksyurea og stråling eller alkyleringsmidler.
Hydroxyurea har mange farmakologiske anvendelser under klassifiseringssystemet Medical Subject Headings :
- Antineoplastiske midler - Stoffer som hemmer eller forhindrer spredning av neoplasmer.
- Antisickling -midler - Midler som brukes til å forhindre eller reversere de patologiske hendelsene som fører til sigd av erytrocytter under sigdcelleforhold.
- Nukleinsyresyntesehemmere - Forbindelser som hemmer celleproduksjon av DNA eller RNA.
- Enzymhemmere-Forbindelser eller midler som kombineres med et enzym på en slik måte at de forhindrer den normale substrat-enzymkombinasjonen og den katalytiske reaksjonen.
- Cytokrom P-450 CYP2D6- hemmere-Fungerer som en hemmer for et av de viktigste enzymene som er involvert i metabolismen av xenobiotika i kroppen, CYP2D6 et medlem av cytokrom P450 blandet oksidasasesystem.
Samfunn og kultur
Merke navn
Merkenavn inkluderer: Hydrea, Litalir, Droxia og Siklos.
Referanser
Eksterne linker
- "Hydroksyurea" . Legemiddelinformasjonsportal . US National Library of Medicine.