Monoaminoksidase - Monoamine oxidase

monoaminoksidase A
Bånddiagram over en monomer av human MAO-A, med FAD og clorgiline bundet, orientert som om den er festet til den ytre membranen av en mitokondrion . Fra PDB : 2BXS .
Identifikatorer
Symbol	MAOA
NCBI -gen	4128
HGNC	6833
OMIM	309850
RefSeq	NM_000240
UniProt	P21397
Andre data
Lokus	Chr. X p11.4-p11.3
Søk etter Strukturer Sveitsisk modell Domener InterPro

monoaminoksidase B
Bånddiagram av menneskelig MAO-B. Fra PDB : 1GOS .
Identifikatorer
Symbol	MAOB
NCBI -gen	4129
HGNC	6834
OMIM	309860
RefSeq	NM_000898
UniProt	P27338
Andre data
Lokus	Chr. X p11.4-p11.3
Søk etter Strukturer Sveitsisk modell Domener InterPro

Monoamin oksidase ( MAO ) ( EC 1.4.3.4 ) er en familie av enzymer som katalyserer den oksydasjon av monoaminer , som anvender oksygen til å klippe av deres amingruppe. De er funnet bundet til den ytre membranen av mitokondrier i de fleste celletyper i kroppen. Det første slike enzymet ble oppdaget i 1928 av Mary Bernheim i leveren og fikk navnet tyraminoksidase. De MAOs hører til proteinfamilie av flavin-inneholdende amin oksidoreduktaser .

MAO er viktige ved nedbrytning av monoaminer som inntas i mat, og tjener også til å inaktivere monoamint neurotransmittere . På grunn av sistnevnte er de involvert i en rekke psykiatriske og nevrologiske sykdommer, hvorav noen kan behandles med monoaminooksidasehemmere (MAO -hemmere ) som blokkerer virkningen av MAO -er.

Undertyper og vevsdistribusjon

Hos mennesker er det to typer MAO: MAO-A og MAO-B .

• Begge finnes i nevroner og astroglia .
• Utenfor sentralnervesystemet :
  • MAO-A finnes også i leveren , lungevaskulært endotel , mage-tarmkanalen og morkaken .
  • MAO-B er stort sett funnet i blodplater .

MAO-A vises på omtrent 80% av voksenhetsnivåene ved fødselen, og øker veldig litt etter de fire første leveårene, mens MAO-B nesten ikke kan påvises i spedbarnshjernen. Regional fordeling av monoaminoksidasene er preget av ekstremt høye nivåer av både MAO i hypothalamus og hippocampus uncus, samt en stor mengde MAO-B med svært lite MAO-A i striatum og globus pallidus . Cortex har relativt høye nivåer av bare MAO-A, med unntak av områder av cingulate cortex , som inneholder en balanse mellom begge. Obduksjon av hjerner demonstrerte den forventede økte konsentrasjonen av MAO-A i regioner som er tette i serotonerg neurotransmisjon, men MAO-B korrelerte bare med noradrenalin.

Andre studier, der aktivitetene til MAO (ikke proteinmengder) ble undersøkt i rottehjerne, avslørte den høyeste MAO-B-aktiviteten i median-eminensen til hypothalamus. Dorsal raphe-kjerne og medial preoptisk område har relativt høy MAO-B-aktivitet, men mye lavere enn MAO-B-aktivitet i medianeminensen. Blant cerebrale endokrine kjertler har pinealkjertelen høy MAO-B-aktivitet (medianverdien er lavere enn for median eminens og høyere enn for medial preoptisk område). Hypofysen har det laveste nivået av MAO-B-aktivitet sammenlignet med hjerneområder studert.

Funksjon

Nedbrytning av noradrenalin. Monoaminoxidase er vist til venstre i den blå boksen.

Monoaminoxidaser katalyserer oksidativ deaminering av monoaminer. Oksygen brukes til å fjerne en amingruppe (pluss det tilstøtende hydrogenatomet) fra et molekyl, noe som resulterer i tilsvarende keton (eller aldehyd ) og ammoniakk . Monoamin oksidase inneholder kovalent bundne kofaktor FAD og er således klassifiseres som flavoproteins . Monoaminoxidase A og B deler omtrent 70% av strukturen og begge har substratbindingssteder som hovedsakelig er hydrofobe . To tyrosinrester (398, 435, 407 og 444) i bindelommen som vanligvis er involvert i inhibitoraktivitet, har blitt antatt å være relevante for orientering av substrater, og mutasjoner av disse restene er relevante for psykisk helse. Fire hovedmodeller har blitt foreslått for mekanismen for elektronoverføring (enkelt elektronoverføring, hydrogenatomoverføring, nukleofil modell og hydridoverføring), selv om det ikke er tilstrekkelig bevis for å støtte noen av dem.

Spesifikasjoner for underlaget

De er velkjente enzymer i farmakologi , siden de er målet for virkningen av en rekke monoaminooksidasehemmende legemidler . MAO-A er spesielt viktig i katabolismen til monoaminer som inntas i mat. Begge MAO -er er også avgjørende for inaktivering av monoamin -nevrotransmittere , som de viser forskjellige spesifisiteter for .

• Serotonin , melatonin , noradrenalin og adrenalin brytes hovedsakelig ned av MAO-A.
• Fenetylamin og benzylamin brytes hovedsakelig ned av MAO-B.
• Begge formene bryter ned dopamin , tyramin og tryptamin likt.

Spesifikke reaksjoner katalysert av MAO inkluderer:

• Adrenalin eller noradrenalin til 3,4-dihydroksymandelinsyre
• Metanephrine eller normetanephrine til vanillylmandelic syre (VMA)
• Dopamin til dihydroksyfenyleddiksyre
• 3-Methoxytyramine til homovanillinsyre

Klinisk signifikans

På grunn av den viktige rollen som MAOer spiller ved inaktivering av nevrotransmittere, antas MAO -dysfunksjon (for mye eller for liten MAO -aktivitet) å være ansvarlig for en rekke psykiatriske og nevrologiske lidelser. For eksempel har uvanlig høye eller lave nivåer av MAO i kroppen vært assosiert med schizofreni , depresjon , oppmerksomhetsunderskudd , rusmisbruk , migrene og uregelmessig seksuell modning. Monoaminooksidasehemmere er en av hovedklassene medikamenter som er foreskrevet for behandling av depresjon, selv om de ofte er siste behandling på grunn av risiko for stoffets interaksjon med diett eller andre legemidler. For høye nivåer av katekolaminer ( adrenalin , noradrenalin og dopamin ) kan føre til hypertensiv krise , og overdrevne nivåer av serotonin kan føre til serotoninsyndrom .

Faktisk fungerer MAO-A-hemmere som antidepressiva og angstdempende midler, mens MAO-B-hemmere brukes alene eller i kombinasjon for å behandle Alzheimers sykdom og Parkinsons sykdom . Noen undersøkelser tyder på at visse fenotyper av depresjon, for eksempel de med angst, og "atypiske" symptomer som involverer psykomotorisk retardasjon, vektøkning og mellommenneskelig følsomhet. Funnene knyttet til dette har imidlertid ikke vært konsistente. MAO -hemmer kan være effektive ved behandlingsresistent depresjon, spesielt de som ikke reagerer på trisykliske antidepressiva.

PET- forskning viser at bruk av tobakksigaretter tømmer MAO-B sterkt og etterligner virkningen av en MAO-B-hemmer. Røykere som røyker for følelsesmessig lettelse kan derfor utilsiktet behandle depresjon og/eller angst som er bedre adressert av en MAO-B-hemmer.

Parasittinteraksjoner

Sovesyke - forårsaket av trypanosomer - får navnet sitt fra søvnforstyrrelsen det forårsaker hos pattedyr. At søvnforstyrrelser skyldes, i hvert fall delvis, av trypanosomers tendens til å forstyrre MAO -aktivitet i orexinsystemet .

Dyremodeller

Det er betydelige forskjeller i MAO -aktivitet hos forskjellige arter. Dopamin deamineres hovedsakelig av MAO-A hos rotter, men med MAO-B hos vervetaper og mennesker.

Mus som ikke klarer å produsere verken MAO-A eller MAO-B, viser autistisk lignende egenskaper. Disse knockout -musene viser en økt respons på stress.

Leddyr

Insekter

Insekthjerner uttrykker MAO, og noen insektmidler virker ved å hemme dem. En MAOI -effekt er spesielt viktig for chlordimeform (selv om ett resultat viser liten eller ingen effekt i Periplaneta americana ); og dieldrin kan være en MAO -hemmer i Locusta migratoria .

Acari

MAO -aktivitet er påvist i Rhipicephalus microplus og chlordimeform er en MAOI hos R. m. .

Genetikk

De gener som koder for MAO-A og MAO-B er plassert side ved side på den korte arm av X-kromosomet , og ha omkring 70% sekvenslikhet. Sjeldne mutasjoner i genet er assosiert med Brunner syndrom .

En studie basert på Dunedin-kohorten konkluderte med at mishandlede barn med lavaktivitetspolymorfisme i promotorregionen til MAO-A-genet var mer sannsynlig å utvikle antisosiale atferdsforstyrrelser enn mishandlede barn med varianten med høy aktivitet. Av de 442 mennene totalt i studien (mishandlet eller ikke), hadde 37% varianten med lav aktivitet. Av de 13 mishandlede mennene med lav MAO-A-aktivitet, hadde 11 blitt vurdert å vise ungdoms adferdslidelse og 4 ble dømt for voldsforseelser. Den foreslåtte mekanismen for denne effekten er redusert evne til de med lav MAO-A-aktivitet til raskt å bryte ned noradrenalin, den synaptiske nevrotransmitteren som er involvert i sympatisk opphisselse og raseri. Dette argumenteres for å gi direkte støtte for ideen om at genetisk mottagelighet for sykdom ikke er bestemt ved fødselen, men varierer med eksponering for miljøpåvirkning. Imidlertid hadde de fleste personer med atferdsforstyrrelse eller overbevisning ikke lav aktivitet av MAO-A; mishandling ble funnet å ha forårsaket sterkere disposisjon for antisosial oppførsel enn forskjeller i MAO-A-aktivitet.

Påstanden om at et samspill mellom lav MAO-A-aktivitet og mishandling ville forårsake antisosial oppførsel har blitt kritisert siden disposisjonen for antisosial atferd like godt kunne vært forårsaket av andre gener som er arvet fra voldelige foreldre.

En mulig sammenheng mellom disposisjon for nyhetssøk og en genotype av MAO-A-genet er funnet.

En bestemt variant (eller genotype ), kalt " krigergen " i populærpressen, var overrepresentert i Māori . Dette støttet tidligere studier som fant forskjellige proporsjoner av varianter i forskjellige etniske grupper. Dette er tilfelle for mange genetiske varianter, med 33% hvite/ikke-spanske, 61% asiatiske/stillehavsøyere som har lavaktiv MAO-A- promotorvariant .

Aldring

I motsetning til mange andre enzymer, øker MAO-B-aktiviteten under aldring i hjernen til mennesker og andre pattedyr. Økt MAO-B-aktivitet ble også funnet i pinealkjertelen til aldrende rotter. Dette kan bidra til reduserte nivåer av monoaminer i gammel hjerne og pinealkjertel.

Se også

• Osteffekt
• I ₂ reseptor
• Monoaminoksidasehemmer

Referanser