Aminoglutetimid - Aminoglutethimide

Aminoglutetimid

Kliniske data
Handelsnavn	Elipten, Cytadren, Orimeten, mange andre
Andre navn	AG; AGI; Ba 16038; Ciba 16038; ND-1966; 2- ( p -Aminofenyl) -2-etylglutarimid
AHFS / Drugs.com	Informasjon om forbrukermedisin
MedlinePlus	a604039
graviditet kategori
Veier administrasjon	Etter munnen
Narkotika klasse	Aromatase -hemmer ; Antiestrogen ; Steroidogenese -hemmer ; Antiglukokortikoid
ATC -kode
Farmakokinetiske data
Biotilgjengelighet	Rask, komplett
Metabolisme	Lever (minimal; acetylering )
Eliminering halveringstid	12,5 timer
Utskillelse	Urin (34–54%, uendret)
Identifikatorer
IUPAC navn ( RS ) -3- (4-aminofenyl) -3-etyl-piperidin-2,6-dion
CAS -nummer
PubChem CID
IUPHAR/BPS
DrugBank
ChemSpider
UNII
KEGG
ChEBI
CHEMBL
CompTox Dashboard ( EPA )
ECHA InfoCard	100.004.325
Kjemiske og fysiske data
Formel	C 13 H 16 N 2 O 2
Molar masse	232,283  g · mol −1
3D -modell ( JSmol )
Kiralitet	Racemisk blanding
SMIL O = C1NC (= O) CCC1 (c2ccc (N) cc2) CC
InChI InChI = 1S/C13H16N2O2/c1-2-13 (8-7-11 (16) 15-12 (13) 17) 9-3-5-10 (14) 6-4-9/h3-6H, 2, 7-8,14H2,1H3, (H, 15,16,17) Y Nøkkel: ROBVIMPUHSLWNV-UHFFFAOYSA-N Y
(bekrefte)

Aminoglutethimide ( AG ), som blant annet selges under merkenavnene Elipten , Cytadren og Orimeten , er blant annet en medisin som har blitt brukt til behandling av anfall , Cushings syndrom , brystkreft og prostatakreft . Det har også blitt brukt av kroppsbyggere , idrettsutøvere og andre menn til muskelforbedring og prestasjons- og kroppsfremmende formål . AG tas munnen tre eller fire ganger daglig.

Bivirkninger av AG inkluderer blant annet sløvhet , søvnighet , svimmelhet , hodepine , tap av appetitt , hudutslett , hypertensjon , leverskade og binyreinsuffisiens . AG er både en antikonvulsiv og en steroidogenesehemmer . Når det gjelder den sistnevnte egenskapen, hemmer den enzymer som kolesterol-sidekjede-spaltningsenzym (CYP11A1, P450scc) og aromatase (CYP19A1), og hemmer dermed omdannelsen av kolesterol til steroidhormoner og blokkerer produksjonen av androgener , østrogener og glukokortikoider , blant andre endogene steroider . Som sådan er AG en aromatasehemmer og adrenal steroidogenesehemmer , inkludert både en androgensyntesehemmer og en kortikosteroid syntesehemmer .

AG ble introdusert for medisinsk bruk, som et antikonvulsivt middel, i 1960. Det ble trukket tilbake i 1966 på grunn av toksisitet . Dens steroidogenesehemmende egenskaper ble oppdaget serendipitøst, og den ble deretter brukt på nytt for behandling av Cushings syndrom, brystkreft og prostatakreft fra 1969 og deretter. Selv om det ble brukt tidligere, har det for det meste blitt erstattet av nyere midler med bedre effekt og lavere toksisitet, slik som ketokonazol , abirateronacetat og andre aromatasehemmere. Det forblir markedsført bare i noen få land.

Medisinske bruksområder

AG brukes som et antikonvulsivt middel i behandlingen av petit mal epilepsi og som en steroidogenesehemmere ved behandling av Cushings syndrom, postmenopausal brystkreft og prostatakreft. Det brukes også til å behandle sekundær hyperaldosteronisme , ødem , adrenokortisk karsinom og ektopisk adrenokortikotrop hormon (ACTH) som produserer svulster . Når det brukes som en steroidogenesehemmer for behandling av brystkreft og prostatakreft, gis AG i kombinasjon med hydrokortison , prednison eller et tilsvarende kortikosteroid for å forhindre binyreinsuffisiens . AG er et andre eller tredje linjevalg i behandlingen av hormonsensitiv metastatisk brystkreft. Selv om den er effektiv i behandlingen av brystkreft hos postmenopausale kvinner, er den ikke effektiv hos kvinner før menopausen, og er ikke en effektiv steroidogenesehemmer for eggstokkene , sannsynligvis fordi den ikke er en sterk nok aromatasehemmer . Medisinen er effektiv for behandling av prostatakreft, men effektiviteten er lav og inkonsekvent, sannsynligvis på grunn av sin relativt svake steroidogenesehemming og dårlige farmakokinetikk . Likevel AG ble funnet å være ikke-signifikant forskjellig i effektivitet fra kirurgisk adrenalektomi i form av prostata cancer tumor regresjon. Uansett er AG ikke anbefalt som førstelinjebehandling ved prostatakreft, men i stedet bare som annenlinjeterapi. Det har bare sjelden blitt brukt til behandling av prostatakreft.

AG brukes til adrenal steroidogenese -inhibering i munnen i en dose på 250 mg tre ganger daglig (totalt 750 mg/dag) i de første tre ukene av behandlingen og deretter økt til 250 mg fire ganger per dag (totalt 1000 mg/dag totalt) deretter. Det kan brukes i en dose på opptil 500 mg fire ganger daglig (2000 mg/dag). Det brukes som en aromatasehemmere for å hemme perifer østrogenproduksjon gjennom munnen i en dosering på 125 mg to ganger daglig (totalt 250 mg/dag totalt), uten signifikant undertrykkelse av adrenal steroidogenese ved denne doseringen. Maksimal aromatasehemming sies å skje mellom doser på 250 til 500 mg per dag. Bivirkningene av AG er mindre hyppige og alvorlige ved denne dosen. Imidlertid er de fortsatt mindre når AG kombineres med hydrokortison, og derfor kombineres AG generelt med et kortikosteroid selv ved denne lavere dosen. AG skal bare brukes under nøye medisinsk tilsyn og med laboratorietester inkludert skjoldbruskkjertelfunksjon , hematologisk baseline , serumglutamisk-oksaloacetisk transaminase , alkalisk fosfatase og bilirubin .

Ketokonazol kan oppnå tilsvarende reduksjon i steroidhormonnivået som AG men er mer effektive i å fremme tumor regresjon og er moderat mindre toksisk sammenlignet. AG kan fortsatt være et nyttig alternativ hos de som har mislyktes eller ikke klarer å tolerere ketokonazol og andre terapier.

Tilgjengelige skjemaer

AG leveres vanligvis i form av 250 mg tabletter .

Ikke-medisinsk bruk

AG brukes av kroppsbyggere , idrettsutøvere og andre menn for å senke nivåene av kortisol i sirkulasjon i kroppen og dermed forhindre tap av muskler . Kortisol er katabolisk for proteiner i muskler og effektiv undertrykkelse av kortisol av AG ved høye doser kan forhindre tap av muskler. Det brukes vanligvis i kombinasjon med et anabole steroider for å unngå androgenmangel . Imidlertid har nytten av AG for slike formål blitt satt i tvil, med få brukere som angivelig har positive kommentarer om det, og risikoen for AG sies å være høy. I alle fall brukes AG også av kroppsbyggere og andre menn for sine handlinger som en aromatasehemmere for å redusere østrogennivået. Det sies å være nyttig for å hemme de østrogene bivirkningene av visse anabole steroider som gynekomasti , økt vannretensjon og fettøkning .

Kontraindikasjoner

AG skal ikke brukes til personer med kjent overfølsomhet for AG. Det bør ikke brukes til kvinner som er gravide eller ammer . Andre potensielle kontraindikasjoner inkluderer vannkopper , helvetesild (herpes zoster), infeksjon , nyresykdom , leversykdom og hypothyroidisme .

Bivirkninger

AG har mange bivirkninger og er en relativt giftig medisin, selv om bivirkningene er beskrevet som vanligvis relativt milde. Bivirkningene av AG inkluderer slapphet , tretthet , svakhet , sykdomsfølelse , tretthet , søvnighet , depresjon , apati , søvnforstyrrelser , mageubehag , kvalme , oppkast ataksi , leddsmerter og smerter , feber , utslett , hypotensjon eller hypertensjon , høyt kolesterolnivå , virilisering , hypotyreose , abnormiteter i skjoldbruskkjertelen , forhøyede leverenzymer , gulsott , hepatotoksisitet , vektøkning , kramper i benet , personlighetsendringer , bloddyskrasier og binyreinsuffisiens (f.eks. hyponatremi , hypoglykemi , andre). Sløvhet er den vanligste bivirkningen og har vist seg å forekomme hos 31 til 70% av de som ble behandlet med AG. Det er den vanligste årsaken til seponering av AG. Hudutslett og hypotensjon er begge observert hos omtrent 15% av mennesker. Minst én bivirkning vil forekomme hos 45 til 85% av mennesker. Alvorlig toksisitet er sett hos 10% av mennesker, inkludert sirkulasjonskollaps som antas å skyldes binyreinsuffisiens. Hematologisk og benmargstoksisitet , inkludert markert depresjon av antall hvite blodlegemer , blodplater eller begge deler, forekommer sjelden, med en forekomst på ca. 0,9%. Det ses vanligvis innen de første 7 ukene av behandlingen og forsvinner innen 3 uker etter seponering. AG avbrytes hos 5 til 10% av mennesker på grunn av utålelige bivirkninger. De sentralnervesystemet bivirkninger av AG er på grunn av sin natur som et antikonvulsivt og forhold til glutethimide .

Overdose

Ved overdosering av AG kan døsighet , kvalme , oppkast , hypotensjon og respirasjonsdepresjon forekomme. Legehjelp bør søkes snarest. Behandling av overdosering av AG kan omfatte mageskylling for å redusere absorpsjon og dialyse for å forbedre eliminering .

Interaksjoner

AG har en interaksjon med alle kortikosteroider. Det forbedrer metabolismen av deksametason , så hydrokortison bør brukes i stedet. Hvis personen tar warfarin , kan det hende at dosen av warfarin må økes. Alkohol forsterker bivirkningene av sentralnervesystemet av AG. Doser av teofyllin , digitoksin og medroksyprogesteronacetat må kanskje økes.

Farmakologi

Farmakodynamikk

AG er en potent og ikke-selektiv steroidogenesehemmer , som fungerer som en reversibel og konkurransedyktig hemmer av flere steroidogene enzymer , inkludert:

• Aromatase (CYP19A1) (600 nM). Hindrer dannelsen av østrogenene estradiol og estron fra henholdsvis testosteron og androstenedion .
• Kolesterol sidekjede spaltningsenzym (P450scc; CYP11A1) (~ 20 000 nM). Hemmer konverteringen av kolesterol til pregnenolon og reduserer følgelig syntesen av alle steroidhormoner inkludert progestogener , androgener , østrogener , glukokortikoider og mineralokortikoider , så vel som neurosteroider .
• 21-hydroksylase (CYP21A2). Forhindrer omdannelse av progesteron og 17α-hydroksyprogesteron til henholdsvis 11-deoksykortikosteron og 11-deoksykortisol .
• 11β-hydroksylase (CYP11B1). Forhindrer omdannelse av henholdsvis 11-deoksykortikosteron og 11-deoksykortisol til kortikosteron og kortisol .
• Aldosteronsyntase (18-hydroksylase; CYP11B2). Forhindrer omdannelse av kortikosteron til aldosteron .

Som sådan er AG en østrogensyntesehemmer og adrenal steroidogenesehemmer , inkludert både en androgensyntesehemmer og en kortikosteroid syntesehemmer . Av disse grunnene har AG funksjonelle antiøstrogene , antiandrogene , antiglukokortikoid- og antimineralokortikoidvirkninger . Når det gjelder dets handlinger som en adrenal steroidogenesehemmer, beskrives det som en form for reversibel "medisinsk adrenalektomi" eller "kjemisk adrenalektomi". Selv om AG hemmer alle enzymene som er oppført ovenfor, er hemming av P450scc først og fremst ansvarlig for dets inhibering av adrenal steroidogenese . Når det gjelder adrenal androgener , har AG vist seg å signifikant undertrykke dehydroepiandrosteronsulfat , androstenedion , testosteron og dihydrotestosteronnivåer hos menn. Selv om det er mest potent for å hemme aromatase blant enzymene det er målrettet mot, beskrives AG likevel som en relativt svak aromatasehemmere . I tillegg beskrives det som en mye mer potent aromatasehemmere enn binyrebarkhemmere. AG kan hemme aromatase med 74 til 92% og redusere sirkulerende østradiolnivåer med 58 til 76% hos menn og postmenopausale kvinner. AG er ikke en effektiv ovarial steroidogenese -hemmer hos premenopausale kvinner. Imidlertid kan interferens med ovarial steroidogenese av AG uansett resultere i hyperandrogenisme og virilisering hos kvinner før overgangsalderen.

Farmakokinetikk

Ved oral administrering er absorpsjonen av AG rask og fullstendig. Det er godt fordelt i hele kroppen. Når det gjelder metabolisme , acetyleres en del av AG i leveren . Den biologiske halveringstiden til AG er 12,5 timer. Det skilles ut i urinen 34 til 54% uendret.

Kjemi

AG er en ikke -steroidal forbindelse , spesielt et glutarimid , og er et derivat av glutetimid . Det er også kjent under sine kjemiske navn 2- (4-aminofenyl) -2-etylglutarimid og 2- (aminofenyl) -3-etylpiperidin-2,6-dion. Bortsett fra glutetimid, er AG strukturelt relatert til rogletimid (pyridoglutetimid) og talidomid , samt amfenon B , metyrapon og mitotan .

Historie

AG ble introdusert for medisinsk bruk, som et antikonvulsivt middel , i 1960. I 1963 ble det rapportert at AG hadde forårsaket symptomer på Addisons sykdom ( binyreinsuffisiens ) hos en ung jente. Etter ytterligere rapporter ble det bestemt at AG fungerer som en steroidogenese -hemmer. Som sådan var oppdagelsen av AG som en steroidogenesehemmer serendipitøs. Medisinen ble trukket tilbake fra markedet i 1966 på grunn av de negative effektene. Den første rapporten fra AG om behandling av brystkreft ble publisert i 1969, og den første rapporten fra AG om behandling av prostatakreft ble publisert i 1974. Medisinen var en av de første binyrebarkhemmene i steroidogenese samt den første aromatasehemmeren. skal oppdages og brukes klinisk, og førte til utvikling av andre aromatasehemmere. Sammen med testolakton beskrives det som en "første generasjon" aromatasehemmere. AG har i stor grad blitt erstattet av medisiner med bedre effektivitet og toleranse og redusert toksisitet, for eksempel ketokonazol , abirateronacetat og andre aromatasehemmere.

Samfunn og kultur

Generiske navn

Aminoglutethimide er det generiske navnet på stoffet og dets INN , USAN og BAN , mens aminoglutethimid er dets DCF og aminoglutetimid er dets DCIT . Det er også kjent under sine utviklingskodenavn Ba 16038 , Ciba 16038 og ND-1966 .

Merke navn

AG har blitt markedsført under merkenavn inkludert Elipten, Cytandren og Orimeten. Det har også blitt markedsført under andre merkenavn som Aminoblastin, Rodazol og Mamomit, blant mange andre.

Tilgjengelighet

AG ser ut til å forbli markedsført bare i noen få land, som inkluderer Kina , Egypt og Litauen . Tidligere var AG tilgjengelig svært bredt over hele verden, inkludert i mer enn to dusin land og under mange merkenavn. Blant annet ble det markedsført i USA , Canada , Storbritannia , andre europeiske land, Australia , New Zealand , Sør -Afrika , Sør -Amerika , Israel , Malaysia og Hong Kong .

Referanser