Calcineurin - Calcineurin

Krystallografisk struktur av calcineurin heterodimer sammensatt av de katalytiske ( PPP3CA ) og regulatoriske ( PPP3R1 ) underenhetene.

Calcineurin ( CAN ) er et kalsium og kalmodulin- avhengige serin / treonin protein fosfatase (også kjent som protein fosfatase 3, og kalsium-avhengige serin-treonin fosfatase). Det aktiverer T -cellene i immunsystemet og kan blokkeres av medisiner. Calcineurin aktiverer kjernefaktor for aktivert T -celle cytoplasmatisk ( NFATc ), en transkripsjonsfaktor , ved å defosforylere den. Den aktiverte NFATc blir deretter translokert til kjernen, hvor den oppregulerer ekspresjonen av interleukin 2 (IL-2), som igjen stimulerer veksten og differensieringen av T-celleresponsen . Calcineurin er målet for en klasse med legemidler som kalles calcineurin -hemmere , som inkluderer ciklosporin , voclosporin , pimecrolimus og takrolimus .

Struktur

Calcineurin er en heterodimer av en 61 kD calmodulin-bindende katalytisk underenhet, calcineurin A og en 19 kD Ca ²⁺ -bindende regulatorisk subenhet, calcineurin B. Det er tre isozymer av den katalytiske underenheten, hver kodet av et eget gen ( PPP3CA , PPP3CB og PPP3CC ) og to isoformer av regulatoren, også kodet av separate gener ( PPP3R1 , PPP3R2 ).

Virkningsmekanismen

Når en antigenpresenterende celle interagerer med en T-celle reseptor på T-celler , er det en økning i det cytoplasmatiske nivået av kalsium, som aktiverer calcineurin ved å binde en regulatorisk underenhet og aktivere calmodulin- binding. Calcineurin induserer transkripsjonsfaktorer ( NFAT ) som er viktige for transkripsjonen av IL-2-gener. IL-2 aktiverer T-hjelper-lymfocytter og induserer produksjonen av andre cytokiner. På denne måten styrer den virkningen av cytotoksiske lymfocytter . Mengden IL-2 som produseres av T-hjelpercellene antas å påvirke omfanget av immunresponsen betydelig.

Klinisk relevans

Revmatiske sykdommer

Calcineurin -hemmere er foreskrevet for voksne revmatoid artritt (RA) som et enkelt legemiddel eller i kombinasjon med metotreksat. Mikroemulsjonsformuleringen er godkjent av US Food and Drug Administration for behandling av alvorlig aktiv RA. Det er også foreskrevet for: psoriasisartritt , psoriasis , akutt okulær Behçets sykdom , juvenil idiopatisk artritt , voksen og ung polymyositis og dermatomyositis , voksen og juvenil systemisk lupus erythematosus , voksen lupus membranøs nefritt , systemisk sklerose , aplastisk anemi , steroidresistent nefrotisk syndrom , atopisk dermatitt , alvorlig kortikosteroidavhengig astma , alvorlig ulcerøs kolitt , pemphigus vulgaris , myasthenia gravis og tørre øyesykdom , med eller uten Sjögrens syndrom (administrert som oftalmisk emulsjon).

Schizofreni

Calcineurin er knyttet til reseptorer for flere hjernekjemikalier, inkludert glutamat , dopamin og GABA . Et eksperiment med genetisk endrede mus som ikke kunne produsere calcineurin viste lignende symptomer som hos mennesker med schizofreni : svekkelse i arbeidsminnet , oppmerksomhetsunderskudd, avvikende sosial atferd og flere andre abnormiteter som er karakteristiske for schizofreni.

Diabetes

Calcineurin sammen med NFAT, kan forbedre funksjonen av diabetikere pankreatiske betaceller . Således bidrar takrolimus til hyppig utvikling av ny diabetes etter nyretransplantasjon.

Calcineurin/NFAT -signalering er nødvendig for perinatal lungemodning og funksjon.

Organtransplantasjon

Calcineurin -hemmere som takrolimus brukes til å undertrykke immunsystemet i organtalltransplantasjonsmottakere for å forhindre avvisning av det transplanterte vevet.

Interaksjoner

Calcineurin har vist seg å samhandle med DSCR1 og AKAP5 .

Referanser

Videre lesning

Eksterne linker

• Calcineurin ved US National Library of Medicine Medical Subject Headings (MeSH)