Clorazepate - Clorazepate
 | |
 | |
| Kliniske data | |
|---|---|
| Handelsnavn | Tranxene, Tranxilium, Novo-Clopate |
| Andre navn | Clorazepate dikalium |
| AHFS / Drugs.com | Monografi |
| MedlinePlus | a682052 |
| Veier administrasjon |
Muntlig |
| ATC-kode | |
| Lovlig status | |
| Lovlig status | |
| Farmakokinetiske data | |
| Biotilgjengelighet | 91% |
| Metabolisme | Lever |
| Eliminering halveringstid | 48 timer |
| Ekskresjon | Nyre |
| Identifikatorer | |
| |
| CAS-nummer | |
| PubChem CID | |
| IUPHAR / BPS | |
| DrugBank | |
| ChemSpider | |
| UNII | |
| KEGG | |
| CHEMBL | |
| CompTox Dashboard ( EPA ) | |
| ECHA InfoCard |
100.041.737 
|
| Kjemiske og fysiske data | |
| Formel | C 16 H 11 Cl N 2 O 3 |
| Molarmasse | 314,73 g · mol −1 |
| 3D-modell ( JSmol ) | |
| |
| |
  (hva er dette?) (verifiser)
| |
Clorazepate , som blant annet selges under merkenavnet Tranxene , er et benzodiazepinmedisin . Den har angstdempende , antikonvulsive , beroligende , hypnotiske og skjelettmuskulaturavslappende egenskaper. Clorazepate er et uvanlig langvarig benzodiazepin og fungerer som et majoritivt prodrug for det like langvarige desmetyldiazepam , som raskt produseres som en aktiv metabolitt . Desmethyldiazepam er ansvarlig for de fleste av de terapeutiske effektene av klorazepat.
Den ble patentert i 1965 og godkjent for medisinsk bruk i 1967.
Medisinsk bruk
Clorazepate brukes til behandling av angstlidelser og søvnløshet . Det kan også foreskrives som et antikonvulsivt middel eller muskelavslappende middel . Det brukes også som en forhåndsmedisinering.
Clorazepate er foreskrevet hovedsakelig i behandlingen av alkoholuttak og epilepsi , selv om det også er et nyttig angstdrepende middel på grunn av dets lange halveringstid. Det normale startdoseringsområdet for Clorazepate er 15 til 60 mg per dag. Legemidlet skal tas to til fire ganger om dagen. Doser så høye som 90 til 120 mg per dag kan brukes til behandling av akutt alkoholuttak. I USA og Canada er Clorazepate tilgjengelig i 3,75, 7,5 og 15 mg kapsler eller tabletter. I Europa er tablettformasjoner 5 mg, 10 mg, 20 mg og 50 mg. Clorazepate SD (kontrollert frigjøring) er tilgjengelig og kan ha en redusert forekomst av bivirkninger. Formuleringen med langvarig frigjøring av klorazepat har noen fordeler ved at hvis en dose blir savnet, oppstår mindre dyptgående svingninger i blodplasmanivået, noe som kan være nyttig for noen personer med epilepsi med risiko for gjennombruddsanfall.
Bivirkninger
Bivirkninger av klorazepat inkluderer toleranse , avhengighet , tilbaketrekningsreaksjoner , kognitiv svikt, forvirring , anterograd amnesi , fall hos eldre, ataksi , bakruseffekter og døsighet. Det er uklart om kognitive underskudd som skyldes langvarig bruk av benzodiazepiner, blir normal eller vedvarer på ubestemt tid etter tilbaketrekning fra benzodiazepiner. Benzodiazepiner er også kjent for å forårsake eller forverre depresjon . Paradoksale effekter, inkludert spenning og paradoksal forverring av anfall, kan noen ganger skyldes bruk av benzodiazepiner. Barn, eldre, personer med en historie med alkoholbruk eller en historie med aggressiv atferd og sinne har større risiko for å utvikle paradoksale reaksjoner på benzodiazepiner.
I september 2020 krevde den amerikanske mat- og medikamentadministrasjonen (FDA) at advarselen i boksen ble oppdatert for alle benzodiazepinmedisiner for å beskrive risikoen for ikke-medisinsk bruk, avhengighet, fysisk avhengighet og tilbaketrekningsreaksjoner på tvers av alle medisinene i klassen.
Toleranse, avhengighet og tilbaketrekning
Delirium er blitt notert etter seponering fra clorazepate. En benzodiazepinavhengighet forekommer hos omtrent en tredjedel av pasientene som tar benzodiazepiner i mer enn 4 uker, som er preget av et abstinenssyndrom ved dosereduksjon. Når det brukes til anfallskontroll , kan toleranse manifestere seg med økt anfallshastighet , samt økt risiko for tilbaketrekningsanfall. Hos mennesker forekommer toleranse mot de antikonvulsive effektene av klorazepat ofte ved vanlig bruk. På grunn av utviklingen av toleranse anses benzodiazepiner generelt ikke som hensiktsmessige for langvarig behandling av epilepsi; å øke dosen kan bare føre til utvikling av toleranse for høyere dose kombinert med forverrede bivirkninger. Kryss-toleranse forekommer mellom benzodiazepiner, noe som betyr at hvis individer er tolerante overfor en benzodiazepin, vil de vise en toleranse for tilsvarende doser av andre benzodiazepiner. Uttakssymptomer fra benzodiazepiner inkluderer en forverring av eksisterende symptomer, så vel som nye symptomer som ikke var eksisterende. Abstinenssymptomene kan variere fra mild angst og søvnløshet til alvorlige abstinenssymptomer som anfall og psykose . Uttakssymptomer kan i noen tilfeller være vanskelig å skille mellom eksisterende symptomer og abstinenssymptomer. Bruk av høye doser, langvarig bruk og brå eller for rask tilbaketrekning øker alvorlighetsgraden av abstinenssyndrom. Toleranse mot den aktive metabolitten til klorazepat kan imidlertid forekomme saktere enn med andre benzodiazepiner. Regelmessig bruk av benzodiazepiner forårsaker utvikling av avhengighet preget av toleranse for de terapeutiske effektene av benzodiazepiner og utvikling av benzodiazepinabstinenssyndrom, inkludert symptomer som angst , frykt , skjelving , søvnløshet , kvalme og oppkast ved opphør av bruk av benzodiazepin. Uttak fra benzodiazepiner bør skje gradvis, da brå tilbaketrekning fra høye doser benzodiazepiner kan forårsake forvirring , giftig psykose , kramper eller en tilstand som ligner delirium tremens . Brått uttak fra lavere doser kan forårsake depresjon, nervøsitet , rebound søvnløshet , irritabilitet , svette og diaré .
Interaksjoner
Alle beroligende midler eller hypnotika, f.eks. Andre benzodiazepiner , barbiturater , antiepileptika , alkohol , antihistaminer , opiater , neuroleptika , søvnhjelpemidler vil sannsynligvis forstørre effekten av klorazepat på sentralnervesystemet . Legemidler som kan interagere med klorazepat inkluderer digoksin , disulfiram , fluoksetin , isoniazid , ketokonazol , levodopa , metoprolol , hormonelle prevensjonsmidler , probenecid , propranolol , rifampin , teofyllin , valproinsyre . Selektive serotonin-gjenopptakshemmere , cimetidin , makrolidantibiotika og antimykotika hemmer metabolismen av benzodiazepiner og kan føre til økte plasmanivåer med resulterende forbedring av bivirkninger. Fenytoin , fenobarbital og karbamazepin har motsatt effekt, med samtidig administrering som fører til økt metabolisme og redusert terapeutisk effekt av klorazepat.
Kontraindikasjoner og spesiell forsiktighet
Benzodiazepiner krever spesiell forholdsregel hvis de brukes hos eldre, barn, alkohol- eller narkotikaavhengige individer og personer med comorbide psykiatriske lidelser .
Clorazepate, hvis det brukes sent i svangerskapet, tredje trimester , forårsaker en klar risiko for alvorlig benzodiazepinabstinenssyndrom hos nyfødte med symptomer inkludert hypotoni , og motvilje mot å suge, til apnoeiske magi, cyanose og nedsatt metabolsk respons på kaldt stress. Floppy spedbarnssyndrom og sedasjon hos nyfødte kan også forekomme. Symptomer på diskettbarnssyndrom og nyfødt benzodiazepinabstinenssyndrom er rapportert å vedvare fra timer til måneder etter fødselen.
Spesiell forsiktighet er nødvendig når du bruker klorazepat hos eldre fordi eldre metaboliserer klorazepat langsommere, noe som kan føre til overdreven medisinakkumulering. I tillegg er eldre mer følsomme for bivirkningene av benzodiazepiner sammenlignet med yngre individer, selv når blodplasmanivået er det samme. Bruk av benzodiazepiner hos eldre anbefales kun i 2 uker, og det anbefales også at halvparten av den vanlige daglige dosen er foreskrevet.
Farmakologi
Clorazepate er et "klassisk" benzodiazepin. Andre klassiske benzodiazepiner inkluderer chlordiazepoxide , diazepam , klonazepam , oxazepam , lorazepam , nitrazepam , Bromazepam og Flurazepam . Clorazepate er et langtidsvirkende benzodiazepinmedisin. Clorazepate produserer den aktive metabolitten desmetyl-diazepam , som er en delvis agonist av GABA A- reseptoren og har en halveringstid på 20 - 179 timer; en liten mengde desmetyldiazepam metaboliseres videre til oxazepam . Clorazepate utøver sine farmakologiske egenskaper ved å øke åpningsfrekvensen til kloridionkanalen til GABA A- reseptorer . Denne effekten av benzodiazepiner krever tilstedeværelse av nevrotransmitteren GABA og resulterer i forbedrede inhiberende effekter av nevrotransmitteren GABA som virker på GABA A- reseptorer. Klorazepat, som andre benzodiazepiner, er vidt distribuert og er sterkt bundet til plasmaproteiner; clorazepate krysser også lett over morkaken og over i morsmelken. Maksimale plasmanivåer av den aktive metabolitten desmetyl-diazepam ses mellom 30 minutter og 2 timer etter oral administrering av klorazepat. Klorazepat metaboliseres fullstendig til desmetyl-diazepam i mage-tarmkanalen, og de farmakologiske egenskapene til klorazepat skyldes således i stor grad desmetyldiazepam.
Kjemi
Clorazepate anvendes i form av en dikalium- salt . Det er uvanlig blant benzodiazepiner ved at det er fritt løselig i vann.
Clorazepate kan syntetiseres ved å starte fra 2-amino-5-klorbenzonitril, som ved reaksjon med fenylmagnesiumbromid omdannes til 2-amino-5-chlorbenzophenone imin . Å reagere dette med aminomalonester gir et heterosykliseringsprodukt, 7-klor-1,3-dihydro-3-karbetoksy-5-fenyl- 2H- benzodiazepin-2-on. Ved hydrolyse danner en alkoholisk løsning av kaliumhydroksid et dikaliumsalt, klorazepat.
Lovlig status
I USA er clorazepate oppført under Schedule IV i Controlled Substances Act .