Kryoglobulinemi - Cryoglobulinemia

Kryoglobulinemi
Andre navn Kryoglobulinemi, kryoglobulinemisk sykdom
Cryoglobulinemia2.jpg
Spesialitet Hematologi

Kryoglobulinemi er en medisinsk tilstand der blodet inneholder store mengder patologiske kaldfølsomme antistoffer kalt kryoglobuliner - proteiner (for det meste immunglobuliner selv) som blir uoppløselige ved reduserte temperaturer. Dette bør kontrasteres med kalde agglutininer , som forårsaker agglutinering av røde blodlegemer .

Kryoglobuliner faller vanligvis ut (klumper seg sammen) ved temperaturer under normal kroppstemperatur - 37 grader Celsius (99 grader Fahrenheit) - og vil oppløses igjen hvis blodet blir oppvarmet. Den utfelte klumpen kan blokkere blodkar og føre til at tær og fingre blir gangrenøse . Selv om denne sykdommen ofte kalles kryoglobulinemi i den medisinske litteraturen, kalles den bedre kryoglobulinemisk sykdom av to grunner: 1) kryoglobulinemi brukes også til å indikere sirkulasjonen av (vanligvis lave nivåer av) kryoglobuliner i fravær av symptomer eller sykdommer. og 2) friske individer kan utvikle forbigående asymptomatisk kryoglobulinemi etter visse infeksjoner.

I motsetning til disse godartede tilfellene av sirkulerende kryoglobuliner, involverer kryoglobulinemisk sykdom tegn og symptomer på utfelling av kryoglobuliner og er ofte forbundet med forskjellige pre-maligne , ondartede , smittsomme eller autoimmune sykdommer som er den underliggende årsaken til produksjon av kryoglobuliner.

Klassifisering

Siden den første beskrivelsen av kryoglobulinemi i forbindelse med den kliniske triaden av hudpurpura , leddsmerter og svakhet av Meltzer et al. i 1967 har andelen kryoglobulinemiske sykdommer beskrevet som essensiell kryoglobulinemi eller idiopatisk kryoglobulinemi, det vil si kryoglobulinemisk sykdom som ikke er assosiert med en underliggende lidelse, falt. Foreløpig er de fleste tilfeller av denne sykdommen funnet å være assosiert med premaligne, ondartede, smittsomme eller autoimmune lidelser som er de kjente eller antatte årsakene til produksjonen av kryoglobuliner. Denne formen for ikke-essensiell eller ikke-idiopatisk kryoglobulinemisk sykdom er klassisk gruppert i tre typer i henhold til Brouet-klassifiseringen. Klassifiseringen skiller tre undertyper av kryoglobulinemiske sykdommer basert på to faktorer, klassen av immunglobuliner i kryoglobulinet og assosiasjonen av den kryoglobulinemiske sykdommen med annen lidelse. Den følgende tabellen lister opp disse tre typene kryoglobulinemisk sykdom, karakterisert på monoklonalt immunglobulin (er) omfattende de involverte kryoglobulinene, prosentandel av totale tilfeller av kryoglobulinemisk sykdom og klasse forstyrrelser assosiert for hver type.

Type Sammensetning Prosent av tilfellene Assosiasjon med andre sykdommer
Type I Monoklonalt IgG, IgM, IgA, eller deres κ eller λ lette kjeder 10–15% Hematologiske sykdommer, spesielt MGUS , ulmende myelomatose , multippelt myelom , Waldenströms makroglobulinemi og kronisk lymfocytisk leukemi
Type II Monoklonalt IgM pluss polyklonalt IgG eller sjelden IgA 50–60% Smittsomme sykdommer, spesielt hepatitt C- infeksjon, HIV- infeksjon, og hepatitt C og HIV-koinfeksjon ; hematologiske sykdommer, spesielt B-celleforstyrrelser; autoimmune sykdommer
Type III Polyklonalt IgM pluss polyklonalt IgG eller IgA 25–30% Autoimmune sykdommer , spesielt Sjögrens syndrom og mindre vanlig systemisk lupus erythematosus og revmatoid artritt ; smittsomme sykdommer, spesielt HCV- infeksjon

De monoklonale eller polyklonale IgM-proteinene involvert i type II og III kryoglobulinemisk sykdom har revmatoid faktoraktivitet . Det vil si at de bindes til polyklonale immunglobuliner, aktiverer blodkomplementsystemet , og derved danne vev forekomster som inneholder IgM, IgG (eller, sjelden, IgA), og komponenter i komplement systemet, herunder særlig komplementkomponent 4 . Den vaskulære avleiringen av disse typer kryoglobulinholdige immunkomplekser og komplement kan forårsake et klinisk syndrom av kutan vaskulitt i liten kar preget av systemisk vaskulitt og betennelse betegnet kryoglobulinemisk vaskulitt . Følgelig er type II og type III kryoglobulinemiske sykdommer ofte gruppert sammen og referert til som blandet kryoglobulinemi eller blandet kryoglobulinemisk sykdom. Det monoklonale IgM som er involvert i type I kryoglobulinemiske sykdommer mangler revmatoid faktoraktivitet.

Nyere høyoppløselige proteinelektroforesemetoder har oppdaget en liten monoklonal immunglobulinkomponent i type III kryoglobuliner og / eller en mikro-heterogen sammensetning av oligo-klonale (dvs. mer enn én monoklonale) immunglobulinkomponenter eller immunglobuliner med strukturer som ikke passer inn i noen klassifiseringer i kryoglobuliner av ~ 10% av type II og III sykdomstilfeller. Det er blitt foreslått at disse tilfellene betegnes som en mellomliggende type II-III variant av kryoglobulinemisk sykdom, og at noen av tilfellene av type III assosiert med ekspresjon av lave nivåer av en eller flere isotyper av sirkulerende monoklonalt immunglobulin (er) er i overgang til type II sykdom.

Tegn og symptomer

De kliniske egenskapene til kryoglobulinemisk sykdom kan gjenspeile de som skyldes ikke bare sirkulasjonen av kryoglobuliner, men også enhver underliggende hematologisk premalignant eller ondartet lidelse, smittsom sykdom eller autoimmunt syndrom. Følgende seksjoner av kliniske egenskaper fokuserer på de som tilskrives kryoglobuliner. Kryoglobuliner forårsaker vevsskade ved tre mekanismer; de kan:

  • a) øke blodviskositeten og derved redusere blodstrømmen til vev for å forårsake hyperviskositetssyndromet (dvs. hodepine, forvirring, uskarpt eller tap av syn, hørselstap og epistaxis ;
  • b) avleiringer i små arterier og kapillærer og derved plugge disse blodkarene og forårsake infarkt og nekrose i vev, inkludert spesielt hud (f.eks. ører), distale ekstremiteter og nyrer;
  • c) ved type II og type III sykdom, avleiring på endotelet i blodkar og aktivere blodkomplementssystemet for å danne proinflammatoriske elementer slik som C5a og derved initiere den systemiske vaskulære inflammatoriske reaksjonen som kalles kryoglobulinemisk vaskulitt .

Essensiell kryoglobulinemisk sykdom

Tegn og symptomer i de stadig sjeldnere tilfellene av kryoglobulinemisk sykdom som ikke kan tilskrives en underliggende sykdom, ligner generelt på pasienter som lider av type II og III (dvs. blandet) kryoglobulinemisk sykdom.

Type I kryoglobulinemisk sykdom

Tegn og symptomer på grunn av kryoglobuliner av type I sykdom gjenspeiler hyperviskositet og avsetning av kryoglobuliner i blodårene som reduserer eller stopper blodperfusjon til vev. Disse hendelsene forekommer spesielt i tilfeller der blodkryoglobulinnivåene av monoklonalt IgM er høye hos pasienter med IgM MGUS, ulmende Waldenströms makroglobulinemi eller Waldenströms makroglobulinemi og i uvanlige tilfeller der nivåene av monoklonal IgA, IgG, frie κ lette kjeder eller frie λ lette kjeder er ekstremt høye hos pasienter med ikke-IgM MGUS, ikke-IgM ulmende myelomatose eller multippelt myelom. Forstyrrelsen av blodstrømmen til nevrologiske vev kan forårsake symptomer på forvirring, hodepine, hørselstap og perifer nevropati . Avbrudd i blodstrømmen til andre vev ved type I sykdom kan forårsake kutane manifestasjoner av purpura , blå misfarging av armer eller ben (akrocyanose) , nekrose, sår og livedo reticularis ; spontan neseblødning , leddsmerter , membranoproliferativ glomerulonefritt ; og kardiovaskulære forstyrrelser som kortpustethet, utilstrekkelige nivåer av oksygen i blodet (hypoksemi) og kongestiv hjertesvikt .

Type II og III kryoglobulinemisk sykdom

Type II og III (eller blandet eller variant) kryoglobulinemisk sykdom kan også ha symptomer og tegn på hyperviskositetssyndrom i blodet og avsetning av kryoglobuliner i blodkar, men inkluderer også de som kan tilskrives kryoglobulinemisk vaskulitt. " Meltzers triade " av håndgripelig purpura , leddsmerter og generalisert svakhet forekommer hos ~ 33% av pasientene som har type II eller type III sykdom. En eller flere hudlesjoner inkludert palpabel purpura, sår, digital koldbrann og områder med nekrose forekommer i 69-89% av disse tilfellene med blandet sykdom (se vedlagt fotografi); mindre vanlige funn inkluderer smertefull perifer nevropati (ofte manifestert som mononeurittmultipleks i 19-44% av tilfellene), nyresykdom (primært membranoproliferativ glomerulonefritt (30%), leddsmerter (28%) og, sjeldnere, tørt øyesyndrom , Raynaud fenomen (dvs. episodisk smertefull reduksjon i blodstrømmen til fingre og tær). Mens glomerulonefritt som forekommer ved blandet sykdom ser ut til å skyldes inflammatorisk vaskulitt, vises glomerulonefritt som forekommer ved type I sykdom på grunn av avbrudd i blodstrømmen. , smittsomme og autoimmune sykdommer som ligger til grunn for type II kryoglobulinemisk sykdom og de smittsomme og autoimmune sykdommene som ligger til grunn for type III kryoglobulinemisk sykdom, er også kritiske deler av sykdommens kliniske funn.

Mekanisme

Kryoglobuliner

Cryoglobulins består av ett eller flere av de følgende komponenter: monoklonalt eller polyklonalt IgM , IgG , IgA antistoffer, monoklonale κ , eller X frie lettkjedepartier av disse antistoffer og proteiner i blodet komplementsystemet , spesielt komplementkomponent 4 (C4). De spesifikke komponentene som er involvert er en refleksjon av forstyrrelsene som er forbundet med, og anses å være årsaken til, den kryoglobulinemiske sykdommen. Kryoglobulinsammensetningene og forstyrrelsesassosiasjoner i kryoglobulinemisk sykdom er som følger:

Diagnose

Kryoglobulinemi og kryoglobulinemisk sykdom må skille seg fra kryofibrinogenemi eller kryofibrinogenemisk sykdom, tilstander som involverer kald-indusert intravaskulær avsetning av sirkulerende native fibrinogener. Disse molekylene bunnfaller ved lavere temperaturer (f.eks. 4 ° C). Siden kryofibrinogener er tilstede i plasma, men sterkt utarmet i serum, er nedbørstester for dem positive i plasma, men negative i serum. Kryofibrinogenemi finnes av og til i tilfeller av kryoglobulinemisk sykdom. Kryoglobulinemisk sykdom må også skilles fra forfrysninger så vel som mange andre tilstander som har en klinisk (spesielt kutan) presentasjon som ligner på kryoglobulinemisk sykdom, men som ikke forverres av kald temperatur, f.eks dysfibrinogenemi og dysfibrinogenemisk sykdom (tilstander som involverer intravaskulær avsetning av genetisk unormal sirkulerende fibrinogener), purpura fulminans , kolesterolemboli , warfarinnekrose , ekthyma gangrenosum og forskjellige hyperkoagulerbare tilstander .

Revmatoid faktor er en sensitiv test for kryoglobulinemi. De utfelte kryoglobuliner blir undersøkt ved immunoelektroforese og immunfiksering for å påvise og kvantifisere tilstedeværelsen av monoklonalt IgG, IgM, IgA, K lettkjede eller X lette immunoglobiner. Andre rutinemessige tester inkluderer måling av blodnivåer av revmatoid faktoraktivitet, komplement C4, andre komplementkomponenter og hepatittisk C-antigen . Biopsier av hudlesjoner og, der det er indikert, nyre eller annet vev kan hjelpe til med å bestemme arten av vaskulær sykdom (immunoglobulinavsetning, kryoglobulinemisk vaskulitt, eller i tilfeller som viser tilstedeværelsen av cryfibrinogenemia, fibrinogenavsetning. Under alle omstendigheter, videre studier til bestemme tilstedeværelsen av hematologiske, infeksjoner og autoimmune lidelser utføres på grunnlag av disse funnene, så vel som i hvert tilfelle kliniske funn.

Behandling

Alle pasienter med symptomatisk kryoglobulinemi rådes til å unngå, eller beskytte ekstremiteter, mot eksponering for kalde temperaturer. Kjøleskap, frysere og klimaanlegg representerer farene ved slik eksponering.

Asymptomatisk kryoglobulinemi

Personer som har kryoglobuliner som sirkulerer, men ingen tegn eller symptomer på kryoglobulinemiske sykdommer, bør vurderes for muligheten for at deres kryoglobulinemi er en forbigående respons på en nylig eller forsvinnende infeksjon. De med en historie med nylig infeksjon som også har en spontan og full oppløsning av kryoglobulinemi trenger ingen videre behandling. Personer uten historie med infeksjon og som ikke viser oppløsning av kryoglobulinemi, må vurderes nærmere. Kryoglobulinene deres bør analyseres for deres sammensetning av immunglobulin-type (r) og komplementkomponent (er) og undersøkes for tilstedeværelse av premaligne og ondartede sykdommer assosiert med type I-sykdom, samt infeksiøse og autoimmune sykdommer assosiert med type II og type III sykdom. En studie utført i Italia på> 140 asymptomatiske individer fant fem tilfeller av hepatitt C-relatert og ett tilfelle av hepatitt b-relatert kryoglobulinemi, noe som indikerer at en fullstendig klinisk undersøkelse av asymptomatiske individer med kryoglobulinemi gir et middel for å finne personer med alvorlige, men potensielt behandlingsbare og til og med kurerbare sykdommer. Personer som ikke viser bevis på en sykdom som ligger til grunn for deres kryoglobulinemi og som forblir asymptomatiske, bør følges nøye for eventuelle endringer som kan indikere utvikling av kryoglobulinemisk sykdom.

Alvorlig symptomatisk kryoglobulinemisk sykdom

Mennesker som er rammet av de alvorligste, ofte livstruende, komplikasjonene av kryoglobulinemisk sykdom, krever presserende plasmafarese og / eller plasmaforveksling for raskt å redusere sirkulasjonsnivået av deres kryoglobuliner. Komplikasjoner som ofte krever denne intervensjonen inkluderer: hyperviskositets sykdom med alvorlige symptomer på nevrologisk (f.eks. Hjerneslag , mental nedsatt og myelitt ) og / eller kardiovaskulær (f.eks. Hjertesvikt , hjerteinfarkt ) forstyrrelser; vaskulitt- drevet intestinal iskemi , tarmperforasjon, kolecystitt eller pankreatitt , forårsaker akutt magesmerter, generell ubehag, feber og / eller blodig avføring ; vaskulittdrevne lungeforstyrrelser (f.eks. hoste opp blod , akutt respirasjonssvikt , røntgen bevis for diffuse lungeinfiltrater forårsaket av diffus alveolær blødning ); og alvorlig nyresvikt på grunn av intravaskulær avsetning av immunglobuliner eller vaskulitt. I tillegg til denne presserende behandlingen, blir alvorlige symptomatiske pasienter ofte startet med behandling for å behandle enhver underliggende sykdom; denne behandlingen suppleres ofte med antiinflammatoriske legemidler som kortikosteroider (f.eks. deksametason ) og / eller immunsuppressive medisiner. Tilfeller der det ikke er kjent noen underliggende sykdom blir ofte behandlet med sistnevnte kortikosteroid og immunsuppressive medisiner.

Type I kryoglobulinemisk sykdom

Behandling av type I sykdom er generelt rettet mot behandling av den underliggende pre-maligne eller ondartede lidelsen (se plasmacelledyskrasi , Waldenströms makroglobulinemi og kronisk lymfocytisk leukemi ). Dette involverer egnede cellegiftkurer som kan omfatte bortezomib (fremmer celledød ved apoptose i celler som akkumulerer immunglobuliner) hos pasienter med monoklonalt immunglobulin-indusert nyresvikt og rituximab (antistoff rettet mot CD20- overflateantigenbærende lymfocytter) hos pasienter med Waldenstroms makroglobulonemi).

Type II og III kryoglobulinemisk sykdom

Behandling av blandet kryoglobulinemisk sykdom er, i likhet med type I sykdom, rettet mot behandling av underliggende lidelser. Dette inkluderer ondartede (spesielt Waldenströms makroglobulinemi ved type II sykdom), smittsomme eller autoimmune sykdommer i type II og III sykdom. Nylig er det rapportert bevis for hepatitt C- infeksjon i de fleste tilfeller av blandet sykdom, med en hastighet på 70-90% i områder med høy forekomst av hepatitt C. Den mest effektive behandlingen for hepatitt C-assosiert kryoglobulinemisk sykdom består av en kombinasjon av -virale medikamenter, pegylert INFα og ribavirin ; uttømming av B-celler ved bruk av rituximab i kombinasjon med antiviral terapi eller brukt alene hos pasienter som er ildfaste mot antiviral terapi, har også vist seg å være vellykket i behandlingen av hepatitt C-assosiert sykdom. Data om behandling av andre smittsomme årsaker enn hepatitt C for den blandede sykdommen er begrenset. En gjeldende anbefaling behandler den underliggende sykdommen med egnede antivirale, antibakterielle eller soppdrepende midler, hvis tilgjengelig; i tilfeller som er ildfaste til et passende medikament, kan tilsetning av immunsuppressive medikamenter til det terapeutiske diagrammet forbedre resultatene. Blandet kryoglobulinemisk sykdom assosiert med autoimmune sykdommer behandles med immunsuppressive medisiner: kombinasjon av kortikosteroid med enten cyklofosfamid , azatioprin eller mykofenolat eller kombinasjon av kortikosteroid med rituximab har blitt brukt med suksess for å behandle blandet sykdom assosiert med autoimmune lidelser.

Se også

Referanser

Eksterne linker

Klassifisering
Eksterne ressurser