Granulocytt kolonistimulerende faktor - Granulocyte colony-stimulating factor
Granulocyttkolonistimulerende faktor ( G-CSF eller GCSF ), også kjent som kolonistimulerende faktor 3 ( CSF 3 ), er et glykoprotein som stimulerer benmargen til å produsere granulocytter og stamceller og slippe dem ut i blodet .
Funksjonelt er det et cytokin og hormon , en type kolonistimulerende faktor , og produseres av en rekke forskjellige vev . De farmasøytiske analogene til naturlig forekommende G-CSF kalles filgrastim og lenograstim .
G-CSF stimulerer også overlevelse, spredning, differensiering og funksjon av nøytrofile forløpere og modne nøytrofiler .
Biologisk funksjon
G-CSF produseres av endotel , makrofager og en rekke andre immunceller . Det naturlige humane glykoproteinet finnes i to former, et 174- og 177- aminosyre- langt protein med molekylvekt 19 600 gram per mol . Den mer rike og mer aktive 174-aminosyreformen har blitt brukt i utviklingen av farmasøytiske produkter ved hjelp av rekombinant DNA (rDNA) teknologi.
- hvite blodceller
- Den G-CSF-reseptoren er til stede på forløperceller i benmargen , og, som respons på stimulering med G-CSF, initierer proliferasjon og differensiering til modne granulocytter . G-CSF stimulerer overlevelse, spredning, differensiering og funksjon av nøytrofile forløpere og modne nøytrofiler . G-CSF regulerer dem ved bruk av Janus kinase (JAK)/ signaltransduser og aktivator for transkripsjon (STAT) og Ras/ mitogen-aktivert proteinkinase (MAPK) og fosfatidylinositol 3-kinase (PI3K)/ proteinkinase B (Akt) signaltransduksjonsbane .
- Hematopoietisk system
- G-CSF er også en kraftig indusator for hematopoietisk stamcelle (HSC) mobilisering fra benmargen inn i blodet, selv om det har blitt vist at det ikke direkte påvirker de hematopoietiske forfedrene som mobiliseres.
- Nevroner
- G-CSF kan også virke på nevronceller som en nevrotrofisk faktor. Reseptoren uttrykkes faktisk av nevroner i hjernen og ryggmargen. Virkningen av G-CSF i sentralnervesystemet er å indusere nevrogenese , øke neuroplastisiteten og motvirke apoptose . Disse egenskapene er for tiden under undersøkelser for utvikling av behandlinger av nevrologiske sykdommer som cerebral iskemi .
Genetikk
Genet for G-CSF er lokalisert på kromosom 17 , locus q11.2-q12. Nagata et al. fant ut at GCSF -genet har 4 introner , og at 2 forskjellige polypeptider syntetiseres fra det samme genet ved differensiell spleising av mRNA.
De 2 polypeptidene er forskjellige med tilstedeværelse eller fravær av 3 aminosyrer. Uttryksstudier indikerer at begge har autentisk GCSF -aktivitet.
Det antas at stabiliteten til G-CSF mRNA er regulert av et RNA-element kalt G-CSF-faktor-stamme-sløyfedestabiliserende element .
Medisinsk bruk
Kjemoterapi indusert nøytropeni
Kjemoterapi kan forårsake myelosuppresjon og uakseptabelt lave nivåer av hvite blodlegemer ( leukopeni ), noe som gjør pasienter utsatt for infeksjoner og sepsis . G-CSF stimulerer produksjonen av granulocytter , en type hvite blodlegemer. I onkologi og hematologi brukes en rekombinant form for G-CSF med visse kreftpasienter for å akselerere utvinningen og redusere dødeligheten av nøytropeni etter cellegift , slik at behandlinger med høyere intensitet tillates. Det administreres til onkologiske pasienter via subkutane eller intravenøse veier. En QSP-modell for nøytrofilproduksjon og en PK/PD-modell av et cytotoksisk kjemoterapeutisk legemiddel (Zalypsis) er utviklet for å optimalisere bruken av G-CSF i cellegiftbehandlinger med sikte på å forhindre mild nøytropeni.
G-CSF ble først testet som en behandling for nøytropeni indusert av cellegift i 1988. Behandlingen tolereres godt og det ble observert en doseavhengig økning i sirkulerende nøytrofiler.
En studie på mus har vist at G-CSF kan redusere beinmineraltettheten .
G-CSF-administrasjon har vist seg å dempe telomertapet forbundet med cellegift.
Bruk ved legemiddelindusert nøytropeni
Nøytropeni kan være en alvorlig bivirkning av klozapin , en antipsykotisk medisin ved behandling av schizofreni . G-CSF kan gjenopprette nøytrofiltall. Etter å ha kommet tilbake til grunnlinjen etter å ha stoppet stoffet, kan det noen ganger trygt utfordres med tilleggsbruk av G-CSF.
Før bloddonasjon
G-CSF brukes også til å øke antall hematopoietiske stamceller i donorens blod før innsamling ved leukaferese for bruk ved hematopoetisk stamcelletransplantasjon . For dette formålet ser det ut til at G-CSF er trygt under graviditet under implantasjon så vel som i andre og tredje trimester . Amming skal tilbakeholdes i 3 dager etter CSF-administrering for å tillate klaring av den fra melken. Personer som har fått kolonistimulerende faktorer har ikke høyere risiko for leukemi enn mennesker som ikke har det.
Stamcelletransplantasjoner
G-CSF kan også gis til mottakeren ved hematopoietisk stamcelletransplantasjon , for å kompensere for kondisjoneringsregimer .
Bivirkning
Hudsykdommen Sweet's syndrom er en kjent bivirkning ved bruk av dette stoffet.
Historie
Mus-granulocytt-kolonistimulerende faktor (G-CSF) ble først anerkjent og renset i Walter og Eliza Hall Institute , Australia i 1983, og den menneskelige formen ble klonet av grupper fra Japan og Tyskland / USA i 1986.
FDA godkjente den første biosimilaren til Neulasta i juni 2018. Den er laget av Mylan og selges som Fulphila.
Farmasøytiske varianter
Det rekombinante humane G-CSF (rhG-CSF) syntetisert i et E. coli- ekspresjonssystem kalles filgrastim . Strukturen til filgrastim skiller seg noe fra strukturen til det naturlige glykoproteinet. De fleste publiserte studier har brukt filgrastim.
Filgrastim ble først markedsført av Amgen med merkenavnet Neupogen . Flere biogeneriske versjoner er nå også tilgjengelige på markeder som Europa og Australia. Filgrastim (Neupogen) og PEG-filgrastim (Neulasta) er to kommersielt tilgjengelige former for rhG-CSF. PEG- formen ( polyetylenglykol ) har en mye lengre halveringstid , noe som reduserer behovet for daglige injeksjoner.
En annen form for rhG-CSF kalt lenograstim er syntetisert i ovarieceller fra kinesisk hamster (CHO-celler). Siden dette er et celleekspresjonssystem for pattedyr, kan lenograstim ikke skilles fra 174-aminosyrens naturlige humane G-CSF. Ingen kliniske eller terapeutiske konsekvenser av forskjellene mellom filgrastim og lenograstim er ennå identifisert, men det er ingen formelle sammenlignende studier.
Forskning
G-CSF når det gis tidlig etter eksponering for stråling, kan forbedre antall hvite blodlegemer og lagres for bruk i strålingshendelser.
Mesoblast planla i 2004 å bruke G-CSF for å behandle degenerasjon av hjertet ved å injisere det i blodstrømmen, pluss SDF (stromal celle-avledet faktor) direkte til hjertet.
G-CSF har vist seg å redusere betennelse , redusere amyloid beta- byrde og reversere kognitiv svekkelse i en musemodell av Alzheimers sykdom .
På grunn av sine neurobeskyttende egenskaper, er G-CSF som er under undersøkelse når det gjelder cerebral iskemi i et klinisk fase IIb og flere klinisk pilotstudier er publisert for andre nevrologiske sykdommer så som amyotrofisk lateral sklerose En kombinasjon av human G-CSF og ledningen blodceller har vært vist å redusere svekkelse fra kronisk traumatisk hjerneskade hos rotter.
Se også
Referanser
Videre lesning
- Duarte RF, Franf DA (juni 2002). "Synergien mellom stamcellefaktor (SCF) og granulocyttkolonistimulerende faktor (G-CSF): molekylær basis og klinisk relevans". Leukemi og lymfom . 43 (6): 1179–87. doi : 10.1080/10428190290026231 . PMID 12152985 . S2CID 45748453 .
- Mroczko B, Szmitkowski M (2005). "Hematopoietiske cytokiner som tumormarkører". Klinisk kjemi og laboratoriemedisin . 42 (12): 1347–54. doi : 10.1515/CCLM.2004.253 . PMID 15576295 . S2CID 11414705 .
- Sallerfors B, Olofsson T (oktober 1992). "Granulocytt-makrofag kolonistimulerende faktor (GM-CSF) og granulocytt-kolonistimulerende faktor (G-CSF) sekresjon av vedhengende monocytter målt ved kvantitative immunoassays". European Journal of Hematology . 49 (4): 199–207. doi : 10.1111/j.1600-0609.1992.tb00047.x . PMID 1281454 . S2CID 35573524 .
- Zink T, Ross A, Ambrosius D, Rudolph R, Holak TA (desember 1992). "Sekundær struktur av menneskelig granulocytt kolonistimulerende faktor avledet fra NMR-spektroskopi" . FEBS Letters . 314 (3): 435–9. doi : 10.1016/0014-5793 (92) 81521-M . PMID 1281794 . S2CID 28422738 .
- Kubota N, Orita T, Hattori K, Oh-eda M, Ochi N, Yamazaki T (mars 1990). "Strukturell karakterisering av naturlige og rekombinante humane granulocyttkolonistimulerende faktorer". Journal of Biochemistry . 107 (3): 486–92. doi : 10.1093/oxfordjournals.jbchem.a123072 . PMID 1692828 .
- Nagata S, Tsuchiya M, Asano S, Yamamoto O, Hirata Y, Kubota N, Oheda M, Nomura H, Yamazaki T (mars 1986). "Den kromosomale genstrukturen og to mRNA for human granulocytt kolonistimulerende faktor" . EMBO Journal . 5 (3): 575–81. doi : 10.1002/j.1460-2075.1986.tb04249.x . PMC 1166801 . PMID 2423327 .
- Simmers RN, Smith J, Shannon MF, Wong G, Lopez AF, Baker E, Sutherland GR, Vadas MA (februar 1988). "Lokalisering av det humane G-CSF-genet til regionen for et brytpunkt i translokasjonen som er typisk for akutt promyelocytisk leukemi". Menneskelig genetikk . 78 (2): 134–6. doi : 10.1007/BF00278182 . PMID 2448221 . S2CID 469736 .
- Tweardy DJ, Cannizzaro LA, Palumbo AP, Shane S, Huebner K, Vantuinen P, Ledbetter DH, Finan JB, Nowell PC, Rovera G (august 1987). "Molekylær kloning og karakterisering av et cDNA for human granulocytt kolonistimulerende faktor (G-CSF) fra en glioblastoma multiforme cellelinje og lokalisering av G-CSF-genet til kromosombånd 17q21". Onkogenforskning . 1 (3): 209–20. PMID 2453015 .
- Tsuchiya M, Nomura H, Asano S, Kaziro Y, Nagata S (mars 1987). "Karakterisering av rekombinant human granulocytt-kolonistimulerende faktor produsert i museceller" . EMBO Journal . 6 (3): 611–6. doi : 10.1002/j.1460-2075.1987.tb04798.x . PMC 553441 . PMID 3034599 .
- Devlin JJ, Devlin PE, Myambo K, Lilly MB, Rado TA, Warren MK (april 1987). "Uttrykk for granulocyttkolonistimulerende faktor av menneskelige cellelinjer". Journal of Leukocyte Biology . 41 (4): 302–6. doi : 10.1002/jlb.41.4.302 . PMID 3494801 . S2CID 26877622 .
- Kanda N, Fukushige S, Murotsu T, Yoshida MC, Tsuchiya M, Asano S, Kaziro Y, Nagata S (november 1987). "Menneskelig gen som koder for granulocyttkolonistimulerende faktor er tildelt q21-q22-regionen i kromosom 17". Somatisk celle og molekylær genetikk . 13 (6): 679–84. doi : 10.1007/BF01534488 . PMID 3499671 . S2CID 10909775 .
- Le Beau MM, Lemons RS, Carrino JJ, Pettenati MJ, Souza LM, Diaz MO, Rowley JD (desember 1987). "Kromosomal lokalisering av det humane G-CSF-genet til 17q11 proksimalt til brytpunktet for t (15; 17) ved akutt promyelocytisk leukemi". Leukemi . 1 (12): 795–9. PMID 3501046 .
- Zink T, Ross A, Lüers K, Cieslar C, Rudolph R, Holak TA (juli 1994). "Struktur og dynamikk av den humane granulocyttkolonistimulerende faktor bestemt av NMR-spektroskopi. Sløyfemobilitet i et fire-helix-buntprotein". Biokjemi . 33 (28): 8453–63. doi : 10.1021/bi00194a009 . PMID 7518249 .
- Corcione A, Baldi L, Zupo S, Dono M, Rinaldi GB, Roncella S, Taborelli G, Truini M, Ferrarini M, Pistoia V (oktober 1994). "Spontan produksjon av granulocyttkolonistimulerende faktor in vitro av humane B-avstamningslymfocytter er en særegen markør for germinale senterceller". Journal of Immunology . 153 (7): 2868–77. PMID 7522243 .
- Watari K, Ozawa K, Tajika K, Tojo A, Tani K, Kamachi S, Harigaya K, Takahashi T, Sekiguchi S, Nagata S (juli 1994). "Produksjon av menneskelig granulocyttkolonistimulerende faktor av forskjellige typer stromaceller in vitro påvist ved enzymimmunanalyse og in situ hybridisering". Stamceller . 12 (4): 416–23. doi : 10.1002/stamme.5530120409 . PMID 7524894 . S2CID 22671177 .
- Hill CP, Osslund TD, Eisenberg D (juni 1993). "Strukturen til granulocytt-kolonistimulerende faktor og dens forhold til andre vekstfaktorer" . Prosedyrer fra National Academy of Sciences i USA . 90 (11): 5167–71. Bibcode : 1993PNAS ... 90.5167H . doi : 10.1073/pnas.90.11.5167 . PMC 46676 . PMID 7685117 .
- Haniu M, Horan T, Arakawa T, Le J, Katta V, Rohde MF (desember 1995). "Ekstracellulært domene for granulocyttkolonistimulerende faktorreseptor. Interaksjon med dens ligand og identifisering av et domene i umiddelbar nærhet av ligandbindende region". Arkiver for biokjemi og biofysikk . 324 (2): 344–56. doi : 10.1006/abbi.1995.0047 . PMID 8554326 .
- McCracken S, Layton JE, Shorter SC, Starkey PM, Barlow DH, Mardon HJ (mai 1996). "Uttrykk for granulocyttkolonistimulerende faktor og dens reseptor reguleres under utviklingen av den humane morkaken". Journal of Endocrinology . 149 (2): 249–58. doi : 10.1677/joe.0.1490249 . PMID 8708536 .
Eksterne linker
- Granulocytt+kolonistimulerende+faktor ved US National Library of Medicine Medical Subject Headings (MeSH)
- Oversikt over all strukturell informasjon tilgjengelig i PDB for UniProt : P09919 (Granulocytt kolonistimulerende faktor) på PDBe-KB .