Metolazon - Metolazone
 | |
 | |
| Kliniske data | |
|---|---|
| Handelsnavn | Zaroxolyn |
| AHFS / Drugs.com | Monografi |
| MedlinePlus | a682345 |
| graviditet kategori |
|
| Veier administrasjon |
Gjennom munnen |
| ATC-kode | |
| Lovlig status | |
| Lovlig status | |
| Farmakokinetiske data | |
| Biotilgjengelighet | ~ 65% |
| Metabolisme | nyre (minimal) |
| Eliminering halveringstid | 14 timer |
| Ekskresjon | primært urin |
| Identifikatorer | |
| |
| CAS-nummer | |
| PubChem CID | |
| IUPHAR / BPS | |
| DrugBank | |
| ChemSpider | |
| UNII | |
| KEGG | |
| ChEBI | |
| CHEMBL | |
| CompTox Dashboard ( EPA ) | |
| ECHA InfoCard |
100.037.748 
|
| Kjemiske og fysiske data | |
| Formel | C 16 H 16 Cl N 3 O 3 S |
| Molarmasse | 365,83 g · mol −1 |
| 3D-modell ( JSmol ) | |
| Smeltepunkt | 260 ° C (500 ° F) |
| |
| |
  (hva er dette?) (verifiser)
| |
Metolazon er et tiazidlignende vanndrivende middel som markedsføres under merkenavnene Zytanix , Metoz , Zaroxolyn og Mykrox . Det brukes primært til behandling av hjertesvikt og høyt blodtrykk . Metolazon reduserer indirekte mengden vann som absorberes i blodet av nyrene , slik at blodvolumet reduseres og urinvolumet øker. Dette senker blodtrykket og forhindrer overflødig væskeansamling ved hjertesvikt. Metolazon brukes noen ganger sammen med loop-diuretika som furosemid eller bumetanid , men disse svært effektive kombinasjonene kan føre til dehydrering og elektrolyttavvik .
Den ble patentert i 1966 og godkjent for medisinsk bruk i 1974.
Medisinsk bruk
En av de primære anvendelsene av metolazon er for behandling av ødem (væskeretensjon) assosiert med kongestiv hjertesvikt (CHF). Ved mild hjertesvikt kan metolazon eller et annet vanndrivende middel brukes alene, eller kombinert med andre diuretika for moderat eller alvorlig hjertesvikt. I tillegg til å forhindre væskeoppbygging, kan bruken av metolazon tillate pasienten å slappe av den nødvendige mengden natriumbegrensning. Selv om de fleste tiaziddiuretika mister sin effektivitet ved nyresvikt , forblir metolazon aktiv selv når den glomerulære filtreringshastigheten (GFR) er under 30-40 ml / min (moderat kronisk nyresykdom ). Dette gir det en betydelig fordel i forhold til andre tiaziddiuretika, siden nyre- og hjertesvikt ofte eksisterer sammen og bidrar til væskeretensjon.
Metolazon kan også brukes i nyresykdom, slik som kronisk nyresykdom eller nefrotisk syndrom . Kronisk nyresykdom årsaker overkant væskeretensjon som ofte behandles med diett justeringer og diuretika. Metolazon kan kombineres med andre diuretika (vanligvis loop diuretika) for å behandle vanndrivende motstand ved kongestiv hjertesvikt , kronisk nyresykdom og nefrotisk syndrom. Metolazon og et loop-diuretikum vil synergistisk forbedre diurese over bruk av begge midlene alene. Ved bruk av denne kombinasjonen vil vanndrivende effekter forekomme i to forskjellige segmenter av nefronet; loop-diuretikumet vil nemlig virke ved Henle-sløyfen , og metolazon vil virke ved den distale kronglede tubuli. Metolazon er ofte foreskrevet i tillegg til loop diuretikumet. Metolazon kan også brukes mot ødem forårsaket av levercirrhose .
Den andre store bruken av metolazon er ved behandling av høyt blodtrykk (høyt blodtrykk). Tiaziddiuretika, men vanligvis ikke metolazon, brukes ofte ofte alene som førstelinjebehandling for mild hypertensjon. De brukes også i kombinasjon med andre medisiner for vanskelig å behandle eller mer alvorlig hypertensjon. "Den syvende rapporten fra Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure" (JNC 7) anbefaler tiaziddiuretika som den første medisinen for behandling av høyt blodtrykk. Hydroklortiazid er det klart mest brukte, da det både er bedre studert og billigere (omtrent fire ganger) enn metolazon, men som nevnt ovenfor brukes metolazon hos pasienter med moderat kronisk nyresykdom.
Toksisitet
Siden tiaziddiuretika påvirker transporten av elektrolytter og vann i nyrene, kan de være ansvarlige for abnormiteter i vannbalanse og elektrolyttnivå. Fjerning av for mye væske kan forårsake volumutarming og hypotensjon . Ulike elektrolyttavvik kan oppstå, inkludert hyponatremi (lavt natrium), hypokalemi (lite kalium), hypokloremi (lavt klorid), hypomagnesemi (lavt magnesium ), hyperkalsemi (høyt kalsium ) og hyperurikemi (høy urinsyre ). Disse kan føre til svimmelhet , hodepine eller hjertearytmier (hjertebank). Alvorlige, men sjeldne bivirkninger inkluderer aplastisk anemi , pankreatitt , agranulocytose og angioødem . Metolazon, som andre tiaziddiuretika, kan avdekke latent diabetes mellitus eller forverre gikt , spesielt ved å samhandle med medisiner som brukes til å behandle gikt. I tillegg er tiaziddiuretika, inkludert metolazon, sulfonamider ; de med overfølsomhet overfor sulfonamider ("sulfa allergi") kan også være allergiske mot metolazon.
Virkningsmekanismen
Det primære målet for alle tiaziddiuretika, inkludert metolazon, er den distale kronglede tubuli , en del av nefronen i nyrene , der de hemmer natriumklorid-symporteren .
I nyrene blir blod filtrert inn i lumen eller åpent rom i nefronrøret. Uansett hva som er igjen i tubuli, vil den reise til blæren som urin og til slutt skilles ut. Cellene som ligger i tubuli modifiserer væsken inni, absorberer noe materiale og utskiller andre. Den ene siden av cellen (den apikale siden) vender mot lumenet; motsatt side (den basolaterale siden) vender mot interstitialområdet nær blodkar. De andre sidene er tett bundet til naboceller.
Som med andre regioner, har tubuli-celler i den distale kronglede tubulen ATP- drevet natrium - kalium antiporter ( Na + / K + -ATPase ), som bruker energi fra ATP for å overføre tre natriumioner ut fra den basolaterale overflaten (mot blodkar ) mens de samtidig overfører to kaliumioner inn. De distale kronglede tubulcellene har også en natriumklorid-symporter på den apikale siden, som passivt tillater at et natriumion og ett kloridion diffunderer sammen fra lumenet (hvor urin dannes) til celleinteriøret. Når natrium pumpes ut av cellen av ATPase, faller den intracellulære konsentrasjonen, og ytterligere natrium begynner å diffundere inn fra tubulens lumen som erstatning. Symporteren krever at klorid også transporteres inn. Vann følger passivt for å opprettholde isotonisitet ; overskudd av klorid og kalium diffunderer passivt cellen gjennom basolaterale kanaler inn i det mellomliggende rommet, og vann følger med dem. Vannet og kloridet, så vel som natriumet som pumpes ut av ATPase, vil bli absorbert i blodet.
Metolazon og de andre tiaziddiuretika hemmer funksjonen til natriumklorid-symporteren, og forhindrer at natrium og klorid, og derfor også vann, forlater lumen for å komme inn i tubulacellen. Som et resultat forblir vann i lumenet og skilles ut som urin, i stedet for å bli resorbert i blodet. Siden det meste av natrium i lumen allerede har blitt absorbert på nytt da filtratet når den distale kronglede tubuli, har tiaziddiuretika begrenset effekt på vannbalansen og på elektrolyttnivåene . Ikke desto mindre kan de være assosiert med lave natriumnivåer , volumutarming og lavt blodtrykk , blant andre bivirkninger.
Farmakokinetikk
Metolazon er bare tilgjengelig i orale preparater. Omtrent 65% av inntatt mengde blir tilgjengelig i blodet. Dens halveringstid er ca fjorten timer, tilsvarende indapamide men betydelig lengre enn hydroklortiazid . Metolazon er rundt ti ganger så kraftig som hydroklortiazid. Den primære formen for utskillelse er i urinen (ca. 80%); den resterende femte er jevnt fordelt mellom galleutskillelse og metabolisme i inaktive former.
Kjemi
Bruken av aktiverte antranilsyrederivater letter fremstillingen av amidene i de tilfeller der aminene enten er ureaktive eller vanskelige å oppnå.
Dermed gir reaksjon av (1) med fosgen reaktivt isatoinsyreanhydridet (2). Kondensering av det med orto-toluidin fører til acyleringsproduktet (3) dannet med et samtidig tap av karbondioksid. Dette omdannes deretter til kinazolon (4) ved oppvarming med eddiksyreanhydrid . Reaksjon med natriumborhydrid i nærvær av aluminiumklorid reduserer selektivt dobbeltbindingen for å gi vanndrivende middel metolazon (5).
Struktur og klassifisering
Metolazon er et kinazolin , et derivat av lignende vanndrivende kinetazon , samt et sulfonamid . Det er relatert til analoger av 1,2,4-benzotiadizin-1,1-dioksid ( benzotiadiazin ). Slike medikamenter kalles benzotiadiazider , eller kort fortalt tiazider ; når det gjelder kjemi, er imidlertid metolazon ikke et substituert benzotiadiazin, og er derfor ikke teknisk et tiazid . Siden metolazon (så vel som andre medikamenter som indapamid ) virker på samme mål som tiazider og oppfører seg på en lignende farmakologisk måte, regnes det imidlertid som et "tiazidlignende vanndrivende middel." Derfor er metolazon og lignende medisiner ofte kategorisert med tiaziddiuretika til tross for at de ikke er tiazider selv.
Historie
Metolazon ble utviklet på 1970-tallet. Skaperen, indiskfødt kjemiker Dr. Bola Vithal Shetty, har vært aktiv i å hjelpe US Food and Drug Administration med å vurdere legemiddelapplikasjoner, og i utviklingen av nye medisiner. Metolazon ble raskt populært på grunn av lavere nyretoksisitet sammenlignet med andre diuretika (spesielt tiazider) hos pasienter med kronisk nyresykdom .