Stamcellefaktor - Stem cell factor

fra Wikipedia, den frie encyklopedi
KITLG
Protein KITLG PDB 1exz.png
Tilgjengelige strukturer
FBD Ortologsøk: PDBe RCSB
Identifikatorer
Aliaser KITLG , FPH2, FPHH, KL-1, Kitl, MGF, SCF, SF, SHEP7, DCUA, KIT ligand, DFNA69, SLF
Eksterne ID-er OMIM : 184745 MGI : 96974 HomoloGene : 692 GenCards : KITLG
Ortologer
Arter Menneskelig Mus
Entrez
Ensembl
UniProt
RefSeq (mRNA)

NM_003994
NM_000899

NM_013598
NM_001347156

RefSeq (protein)

NP_000890
NP_003985

NP_001334085
NP_038626

Sted (UCSC) Chr 12: 88,49 - 88,58 Mb Chr 10: 100,02 - 100,1 Mb
PubMed- søk
Wikidata
Vis / rediger menneske Vis / rediger mus

Stamcellefaktor (også kjent som SCF , KIT-ligand , KL eller stålfaktor ) er et cytokin som binder seg til c-KIT-reseptoren ( CD117 ). SCF kan eksistere både som et transmembranprotein og et løselig protein . Dette cytokinet spiller en viktig rolle i hematopoiesis (dannelse av blodceller), spermatogenese og melanogenese .

Produksjon

Genet som koder for stamcellefaktor (SCF) er funnet på Sl-locus hos mus og på kromosom 12q22-12q24 hos mennesker. Proteinens oppløselige og transmembrane former dannes ved alternativ spleising av samme RNA-transkripsjon,

Figur 1: Alternativ spleising av samme RNA-transkripsjon produserer oppløselige og transmembrane former for stamcellefaktor (SCF).

Den oppløselige formen av SCF inneholder et proteolytisk spaltningssted i ekson 6. Spaltning på dette stedet tillater at den ekstracellulære delen av proteinet frigjøres. Den transmembrane formen av SCF dannes ved alternativ skjøting som ekskluderer exon 6 (figur 1). Begge former for SCF binder seg til c-KIT og er biologisk aktive.

Løselig og transmembran SCF produseres av fibroblaster og endotelceller . Oppløselig SCF har en molekylvekt på 18,5 KDa og danner en dimer. Det påvises i normalt humant blodserum ved 3,3 ng / ml.

Roll i utvikling

SCF spiller en viktig rolle i hematopoiesis under embryonal utvikling. Nettsteder der hematopoies finner sted, som fosterlever og beinmarg, uttrykker alle SCF. Mus som ikke uttrykker SCF, dør in utero av alvorlig anemi. Mus som ikke uttrykker reseptoren for SCF (c-KIT), dør også av anemi. SCF kan tjene som veiledningstegn som dirigerer hematopoietiske stamceller (HSC) til deres stamcelle-nisje (mikromiljøet der en stamcelle ligger), og den spiller en viktig rolle i HSC-vedlikehold. Ikke-dødelige punktmutanter på c-KIT-reseptoren kan forårsake anemi, nedsatt fruktbarhet og redusert pigmentering.

Under utvikling spiller SCF også en viktig rolle i lokaliseringen av melanocytter , celler som produserer melanin og kontrollerer pigmentering. I melanogenese migrerer melanoblaster fra nevrale kammen til deres passende steder i epidermis. Melanoblaster uttrykker KIT-reseptoren, og det antas at SCF guider disse cellene til sine terminalsteder. SCF regulerer også overlevelse og spredning av fullt differensierte melanocytter hos voksne.

I spermatogenese uttrykkes c-KIT i urkimceller, spermatogonia og i primære oocytter. Det uttrykkes også i kjønnsceller fra kvinner. SCF uttrykkes langs stiene som kimcellene bruker for å nå sitt terminale mål i kroppen. Det kommer også til uttrykk i de endelige destinasjonene for disse cellene. Som for melanoblaster, hjelper dette med å lede cellene til de rette stedene i kroppen.

Roll i hematopoiesis

SCF spiller en rolle i reguleringen av HSC i stamcelle-nisje i benmargen. SCF har vist seg å øke overlevelsen av HSCs in vitro og bidrar til selvfornyelse og vedlikehold av HSCs in vivo. HSC på alle stadier av utvikling uttrykker de samme nivåene av reseptoren for SCF ( c-KIT ). Stromacellene som omgir HSC er en komponent i stamcellens nisje, og de frigjør et antall ligander, inkludert SCF.

Figur 2: Et diagram av en hematopoietisk stamcelle (HSC) inne i nisje. Det ligger ved siden av stromaceller som utskiller ligander, for eksempel stamcellefaktor (SCF).

I benmargen er HSC og hematopoietiske stamceller ved siden av stromaceller, slik som fibroblaster og osteoblaster (figur 2). Disse HSCene forblir i nisje ved å overholde ECM-proteiner og til selve stromacellene. SCF har vist seg å øke vedheft og kan dermed spille en stor rolle for å sikre at HSC forblir i nisje.

En liten prosentandel av HSCs forlater benmargen regelmessig for å komme i sirkulasjon og deretter tilbake til nisje i benmargen. Det antas at konsentrasjonsgradienter av SCF, sammen med kjemokinet SDF-1 , tillater HSC å finne veien tilbake til nisje.

Hos voksne mus fører injeksjonen av ACK2 anti-KIT-antistoffet , som binder seg til c-Kit-reseptoren og inaktiverer det, til alvorlige problemer ved hematopoiesis. Det forårsaker en betydelig nedgang i antall HSC og andre hematopoietiske stamceller i benmargen. Dette antyder at SCF og c-Kit spiller en viktig rolle i hematopoietisk funksjon i voksen alder. SCF øker også overlevelsen til forskjellige hematopoietiske stamceller, slik som megakaryocyt- stamfedre, in vitro. I tillegg fungerer det med andre cytokiner for å støtte koloniveksten av BFU-E, CFU-GM og CFU-GEMM4. Hematopoietiske stamceller har også vist seg å migrere mot en høyere konsentrasjonsgradient av SCF in vitro, noe som antyder at SCF er involvert i cellegift for disse cellene.

Fostrets HSC er mer følsomme for SCF enn HSC fra voksne. Faktisk er føtale HSC i cellekultur 6 ganger mer følsomme for SCF enn voksne HSC, basert på konsentrasjonen som gir maksimal overlevelse.

Uttrykk i mastceller

Mastceller er de eneste terminaldifferensierte hematopoietiske cellene som uttrykker c-Kit-reseptoren. Mus med SCF- eller c-Kit- mutasjoner har alvorlige mangler i produksjonen av mastceller, med mindre enn 1% av de normale nivåene av mastceller. Omvendt øker injeksjonen av SCF mastcelletallene nær injeksjonsstedet med over 100 ganger. I tillegg fremmer SCF mastcelleadhesjon, migrasjon, spredning og overlevelse. Det fremmer også frigjøring av histamin og tryptase, som er involvert i den allergiske responsen.

Løselig og transmembran form

Tilstedeværelsen av både løselig og transmembran SCF er nødvendig for normal hematopoietisk funksjon. Mus som produserer løselig SCF, men ikke transmembran SCF, lider av anemi, er sterile og mangler pigmentering. Dette antyder at transmembran SCF spiller en spesiell rolle in vivo som er atskilt fra løselig SCF.

c-KIT reseptor

Figur 3: c-Kit-uttrykk i hematopoietiske celler

SCF binder seg til c-KIT-reseptoren (CD 117), en reseptortyrosinkinase . c-Kit uttrykkes i HSC, mastceller, melanocytter og kimceller. Det uttrykkes også i hematopoietiske stamceller, inkludert erytroblaster, myeloblaster og megakaryocytter. Imidlertid, med unntak av mastceller, reduseres ekspresjon ettersom disse hematopoietiske cellene modnes og c-KIT ikke er tilstede når disse cellene er fullstendig differensiert (figur 3). SCF-binding til c-KIT får reseptoren til å homodimerisere og autofosforylere ved tyrosinrester. Aktivering av c-Kit fører til aktivering av flere signalkaskader, inkludert RAS / ERK, PI3-Kinase, Src kinase og JAK / STAT-stiene.

Klinisk relevans

SCF kan brukes sammen med andre cytokiner for å dyrke HSC og hematopoietiske stamfarer. Ekspansjonen av disse cellene ex-vivo (utenfor kroppen) vil tillate fremskritt i benmargstransplantasjon , der HSC overføres til en pasient for å gjenopprette bloddannelse. Et av problemene med å injisere SCF for terapeutiske formål er at SCF aktiverer mastceller. Injeksjonen av SCF har vist seg å forårsake allergilignende symptomer og spredning av mastceller og melanocytter.

Kardiomyocytt-spesifikk overuttrykk av transmembran SCF fremmer stamcellemigrasjon og forbedrer hjertefunksjon og dyreoverlevelse etter hjerteinfarkt.

Interaksjoner

Stamcellefaktor har vist seg å samhandle med CD117 .

Referanser

Videre lesning

Eksterne linker