Stamcellefaktor - Stem cell factor

KITLG
Protein KITLG PDB 1exz.png
Tilgjengelige strukturer
PDB Ortologsøk: PDBe RCSB
Identifikatorer
Aliaser KITLG , FPH2, FPHH, KL-1, Kitl, MGF, SCF, SF, SHEP7, DCUA, KIT ligand, DFNA69, SLF
Eksterne ID -er OMIM : 184745 MGI : 96974 HomoloGene : 692 GenCards : KITLG
Ortologer
Arter Menneskelig Mus
Entrez

4254

17311
Ensembl

ENSG00000049130

ENSMUSG00000019966
UniProt

P21583

P20826
RefSeq (mRNA)

NM_003994
NM_000899

NM_013598
NM_001347156
RefSeq (protein)

NP_000890
NP_003985

NP_001334085
NP_038626
Beliggenhet (UCSC) Chr 12: 88,49 - 88,58 Mb Chr 10: 100,02 - 100,1 Mb
PubMed søk
Wikidata
Se/rediger Human Se/rediger mus

Stamcellefaktor (også kjent som SCF , KIT-ligand , KL eller stålfaktor ) er et cytokin som binder seg til c-KIT-reseptoren ( CD117 ). SCF kan eksistere både som et transmembranprotein og et løselig protein . Dette cytokinet spiller en viktig rolle i hematopoiesis (dannelse av blodceller), spermatogenese og melanogenese .

Produksjon

Genet som koder for stamcellefaktor (SCF) finnes på Sl-locus hos mus og på kromosom 12q22-12q24 hos mennesker. De oppløselige og transmembrane formene til proteinet dannes ved alternativ spleising av det samme RNA -transkriptet,

Figur 1: Alternativ spleising av det samme RNA -transkriptet gir oppløselige og transmembrane former for stamcellefaktor (SCF).

Den oppløselige formen av SCF inneholder et proteolytisk spaltingssted i ekson 6. Spaltning på dette stedet tillater at den ekstracellulære delen av proteinet frigjøres. Den transmembrane formen av SCF dannes ved alternativ spleising som utelukker ekson 6 (figur 1). Begge former for SCF binder seg til c-KIT og er biologisk aktive.

Løselig og transmembran SCF produseres av fibroblaster og endotelceller . Løselig SCF har en molekylvekt på 18,5 KDa og danner en dimer. Det påvises i normalt humant blodserum ved 3,3 ng/ml.

Rolle i utvikling

SCF spiller en viktig rolle i hematopoiesis under embryonal utvikling. Steder hvor hematopoiesis finner sted, for eksempel fosterlever og benmarg, uttrykker alle SCF. Mus som ikke uttrykker SCF dør i livmoren av alvorlig anemi. Mus som ikke uttrykker reseptoren for SCF (c-KIT) dør også av anemi. SCF kan tjene som veiledningstegn som leder hematopoietiske stamceller (HSC) til stamcellens nisje (mikromiljøet der en stamcelle befinner seg), og det spiller en viktig rolle i vedlikehold av HSC. Ikke-dødelige punktmutanter på c-KIT-reseptoren kan forårsake anemi, redusert fruktbarhet og redusert pigmentering.

Under utviklingen spiller tilstedeværelsen av SCF også en viktig rolle i lokaliseringen av melanocytter , celler som produserer melanin og kontrollerer pigmentering. Ved melanogenese migrerer melanoblaster fra nevrale kam til de riktige stedene i epidermis. Melanoblaster uttrykker KIT -reseptoren, og det antas at SCF leder disse cellene til deres terminale steder. SCF regulerer også overlevelse og spredning av fullt differensierte melanocytter hos voksne.

I spermatogenese uttrykkes c-KIT i urkimceller, spermatogoni og i urocytter. Det kommer også til uttrykk i urkimcellene til hunner. SCF uttrykkes langs veiene som kimcellene bruker for å nå sin endelige destinasjon i kroppen. Det kommer også til uttrykk i de endelige destinasjonene for disse cellene. Som for melanoblaster hjelper dette med å guide cellene til de riktige stedene i kroppen.

Roll i hematopoiesis

SCF spiller en rolle i reguleringen av HSC i stamcellene i benmargen. SCF har vist seg å øke overlevelsen av HSCs in vitro og bidrar til selvfornyelse og vedlikehold av HSCs in vivo. HSCer på alle utviklingstrinn uttrykker de samme nivåene av reseptoren for SCF ( c-KIT ). Stromacellene som omgir HSC er en komponent i stamcellens nisje, og de frigjør en rekke ligander, inkludert SCF.

Figur 2: Et diagram over en hematopoietisk stamcelle (HSC) inne i dens nisje. Det ligger ved siden av stromaceller som skiller ut ligander, for eksempel stamcellefaktor (SCF).

I beinmargen er HSC og hematopoietiske stamceller i nærheten av stromaceller, for eksempel fibroblaster og osteoblaster (figur 2). Disse HSC -ene forblir i nisjen ved å følge ECM -proteiner og til selve stromacellene. SCF har vist seg å øke vedheftet og kan derfor spille en stor rolle for å sikre at HSC forblir i nisjen.

En liten prosentandel av HSC forlater benmargen regelmessig for å komme inn i sirkulasjon og deretter gå tilbake til sin nisje i beinmargen. Det antas at konsentrasjonsgradienter av SCF, sammen med kjemokinet SDF-1 , tillater HSCer å finne tilbake til nisjen.

Hos voksne mus fører injeksjon av ACK2 anti-KIT antistoff , som binder seg til c-Kit-reseptoren og inaktiverer det, til alvorlige problemer ved hematopoiesis. Det forårsaker en betydelig nedgang i antall HSC og andre hematopoietiske stamceller i beinmargen. Dette antyder at SCF og c-Kit spiller en viktig rolle i hematopoetisk funksjon i voksen alder. SCF øker også overlevelsen til forskjellige hematopoietiske stamceller, for eksempel megakaryocyttforfedre , in vitro. I tillegg fungerer det sammen med andre cytokiner for å støtte koloniveksten av BFU-E, CFU-GM og CFU-GEMM4. Hematopoietiske stamceller har også vist seg å migrere mot en høyere konsentrasjonsgradient av SCF in vitro, noe som antyder at SCF er involvert i kjemotaksi for disse cellene.

Foster -HSC er mer følsomme for SCF enn HSC fra voksne. Faktisk er fosterets HSC i cellekultur 6 ganger mer følsomme for SCF enn voksne HSC basert på konsentrasjonen som tillater maksimal overlevelse.

Uttrykk i mastceller

Mastceller er de eneste terminalt differensierte hematopoietiske cellene som uttrykker c-Kit-reseptoren. Mus med SCF- eller c-Kit- mutasjoner har alvorlige defekter i produksjonen av mastceller, som har mindre enn 1% av det normale nivået av mastceller. Motsatt øker injeksjonen av SCF mastcelletall nær injeksjonsstedet med over 100 ganger. I tillegg fremmer SCF mastecelleheft, migrasjon, spredning og overlevelse. Det fremmer også frigjøring av histamin og tryptase, som er involvert i den allergiske responsen.

Oppløselige og transmembrane former

Tilstedeværelsen av både løselig og transmembran SCF er nødvendig for normal hematopoetisk funksjon. Mus som produserer løselig SCF, men ikke transmembran SCF, lider av anemi, er sterile og mangler pigmentering. Dette antyder at transmembran SCF spiller en spesiell rolle in vivo som er atskilt fra løselig SCF.

c-KIT reseptor

Hovedartikkel: CD117
Figur 3: c-Kit-uttrykk i hematopoietiske celler

SCF binder seg til c-KIT-reseptoren (CD 117), en reseptortyrosinkinase . c-Kit uttrykkes i HSC, mastceller, melanocytter og kimceller. Det uttrykkes også i hematopoietiske stamceller, inkludert erytroblaster, myeloblaster og megakaryocytter. Imidlertid, med unntak av mastceller, reduseres uttrykket når disse hematopoietiske cellene modnes og c-KIT ikke er tilstede når disse cellene er fullstendig differensierte (figur 3). SCF-binding til c-KIT får reseptoren til å homodimerisere og auto-fosforylere ved tyrosinrester. Aktiveringen av c-Kit fører til aktivering av flere signalkaskader, inkludert RAS/ERK, PI3-Kinase, Src kinase og JAK/STAT-veier.

Klinisk relevans

SCF kan brukes sammen med andre cytokiner til kultur HSC og hematopoietiske forfedre. Utvidelsen av disse cellene ex-vivo (utenfor kroppen) vil tillate fremskritt innen beinmargstransplantasjon , der HSC overføres til en pasient for å gjenopprette bloddannelse. Et av problemene med å injisere SCF for terapeutiske formål er at SCF aktiverer mastceller. Injeksjonen av SCF har vist seg å forårsake allergilignende symptomer og spredning av mastceller og melanocytter.

Kardiomyocytt-spesifikk overuttrykk av transmembran SCF fremmer stamcellemigrasjon og forbedrer hjertefunksjon og dyrs overlevelse etter hjerteinfarkt.

Interaksjoner

Stamcellefaktor har vist seg å samhandle med CD117 .

Referanser

Videre lesning

Eksterne linker