Tau -protein - Tau protein

KART
Tilgjengelige strukturer
PDB Ortologsøk: PDBe RCSB
Identifikatorer
Aliaser MAPT , DDPAC, FTDP-17, MAPTL, MSTD, MTBT1, MTBT2, PPND, PPP1R103, TAU, mikrotubuli assosiert protein tau, Tau proteiner, tau-40
Eksterne ID -er OMIM : 157140 MGI : 97180 HomoloGene : 74962 GeneCards : MAPT
Ortologer
Arter Menneskelig Mus
Entrez

4137

17762
Ensembl

ENSG00000186868
ENSG00000276155
ENSG00000277956

ENSMUSG00000018411
UniProt

P10636

P10637
RefSeq (mRNA)

NM_001038609
NM_010838
NM_001285454
NM_001285455
NM_001285456
RefSeq (protein)

NP_001033698
NP_001272383
NP_001272384
NP_001272385
NP_034968
Beliggenhet (UCSC) Chr 17: 45,89 - 46,03 Mb Chr 11: 104,23 - 104,33 Mb
PubMed søk
Wikidata
Se/rediger Human Se/rediger mus

De tau-proteiner (eller t-proteiner , etter den greske bokstaven med samme navn ) er en gruppe av seks meget godt løselige protein isoformer fremstilt ved alternativ spleising fra genet mapt ( mikrotubul-assosiert protein tau). De har først og fremst roller i å opprettholde stabiliteten til mikrotubuli i aksoner og er mange i nevronene i sentralnervesystemet (CNS). De er mindre vanlige andre steder, men kommer også til uttrykk ved svært lave nivåer i CNS -astrocytter og oligodendrocytter .

Patologier og demens i nervesystemet som Alzheimers sykdom og Parkinsons sykdom er assosiert med tau -proteiner som har blitt hyperfosforylerte uoppløselige aggregater kalt neurofibrillære floker . Tau-proteinene ble identifisert i 1975 som varmestabile proteiner som er avgjørende for mikrotubuli-montering, og siden har de blitt karakterisert som proteiner som er uforstyrrede .

Nevroner ble dyrket i vevskultur og farget med antistoff mot MAP2 -protein i grønt og MAP tau i rødt ved bruk av immunfluorescens -teknikken. MAP2 finnes bare i dendritter og perikarya, mens tau ikke bare finnes i dendritene og perikaryaene, men også i aksoner. Som et resultat virker axoner røde mens dendritene og perikarya ser gule ut på grunn av overlagring av de røde og grønne signalene. DNA er vist i blått ved hjelp av DAPI -flekken som fremhever kjernene. Bilde gjengitt med Encor Biotechnology Inc .

Funksjon

Mikrotubulus stabilisering

Tau-proteiner finnes oftere i nevroner enn i ikke-neuronale celler hos mennesker. En av taus hovedfunksjoner er å modulere stabiliteten til aksonale mikrotubuli .Andre mikrotubuli-assosierte proteiner i nervesystemet (MAP) kan utføre lignende funksjoner, som foreslått av tau knockout-mus som ikke viste abnormiteter i hjernens utvikling-muligens på grunn av kompensasjon i tau-mangel av andre MAP-er.

Selv om tau er tilstede i dendritter på lave nivåer, der det er involvert i postsynaptisk stillas, er det hovedsakelig aktivt i de distale delene av aksoner , der det gir stabilisering av mikrotubuli, men også fleksibilitet etter behov. Tau -proteiner samhandler med tubulin for å stabilisere mikrotubuli og fremme tubulinsamling til mikrotubuli. Tau har to måter å kontrollere mikrotubuli stabilitet: isoformer og fosforylering .

I tillegg til den mikrotubuli-stabiliserende funksjonen, har Tau også blitt funnet å rekruttere signalproteiner og regulere mikrotubuli-mediert aksonal transport .

Protein oversettelse

Tau er en negativ regulator av protein oversettelse i både Drosophila og menneskehjerner, gjennom dets binding til ribosomer , noe som resulterer i nedsatt ribosomalt funksjon, reduksjon av proteinsyntese og forandret synaptiske funksjon.Tau interagerer spesielt med flere ribosomale proteiner, inkludert den avgjørende regulatoren for translasjon rpS6 .

Oppførsel

Den primære ikke-cellulære funksjonen til tau er å regulere langtidshukommelsen negativt og lette tilvenning (en form for ikke-assosiativ læring), to høyere og mer integrerte fysiologiske funksjoner. Siden regulering av tau er kritisk for hukommelse, kan dette forklare koblingen mellom tauopatier og kognitiv svekkelse.

Hos mus, mens de rapporterte tau -knockout -stammene oppviser uten åpenbar fenotype når de er unge, i alderen, viser de muskelsvakhet, hyperaktivitet og nedsatt fryktkondisjonering . Imidlertid synes verken romlig læring hos mus eller kortsiktig hukommelse (læring) hos Drosophila å være påvirket av fravær av tau.

I tillegg har tau knockout-mus unormal søvn-våkne syklus , med økte våkenhetsperioder og redusert ikke-rask øyebevegelse (NREM) søvntid .

Andre funksjoner

Andre typiske funksjoner for tau inkluderer cellulær signalering , nevronutvikling , nevrobeskyttelse og apoptose . Atypisk, ikke-standard rollene til tau er også under liggende undersøkelsen, slik som dets involvering i kromosom stabilitet, dets interaksjon med celle transcriptome , dets interaksjon med andre cytoskeletal eller synaptiske proteiner, dens involvering i myelinering eller i hjerne insulin signalisering, dens rolle i eksponering for kronisk stress og depresjon , etc.

Genetikk

Hos mennesker er MAPT -genet for koding av tau -protein lokalisert på kromosom 17q 21, som inneholder 16 eksoner . Det viktigste tau -proteinet i den menneskelige hjerne er kodet av 11 eksoner. Eksonene 2, 3 og 10 er alternativt spleiset som fører til dannelse av seks tau -isoformer. I menneskehjernen utgjør tau -proteiner en familie på seks isoformer med et område på 352–441 aminosyrer. Tau-isoformer er forskjellige i enten null, en eller to innsatser med 29 aminosyrer ved den N-terminale delen (ekson 2 og 3) og tre eller fire gjentagelsesområder ved den C-terminale delen (ekson 10). Dermed har den lengste isoformen i CNS fire repetisjoner (R1, R2, R3 og R4) og to innlegg (totalt 441 aminosyrer), mens den korteste isoformen har tre repetisjoner (R1, R3 og R4) og ingen innsats (352 amino syrer totalt).

Den mapt genet har to HAPLOGRUPPER , H1 og H2, hvor genet vises i speilvendt orientering. Haplogroup H2 er bare vanlig i Europa og hos mennesker med europeisk aner. Haplogroup H1 ser ut til å være assosiert med økt sannsynlighet for visse demens, for eksempel Alzheimers sykdom. Tilstedeværelsen av begge haplogruppene i Europa betyr at rekombinasjon mellom inverterte haplotyper kan resultere i mangel på en av de fungerende kopiene av genet, noe som resulterer i medfødte defekter.

Struktur

Seks tau -isoformer finnes i menneskelig hjernevev, og de kjennetegnes ved sitt antall bindende domener . Tre isoformer har tre bindingsdomener og de tre andre har fire bindingsdomener. Bindingsdomenene er lokalisert i karboksy-enden av proteinet og er positivt ladet (slik at det kan binde seg til det negativt ladede mikrotubuli). Isoformene med fire bindingsdomener er bedre til å stabilisere mikrotubuli enn de med tre bindingsdomener. Tau er et fosfoprotein med 79 potensielle Serine (Ser) og Threonine (Thr) fosforyleringssteder på den lengste tau -isoformen. Fosforylering er rapportert på omtrent 30 av disse stedene i normale tau -proteiner.

Fosforylering av tau reguleres av en rekke kinaser , inkludert PKN , en serin/treoninkinase . Når PKN er aktivert, fosforylerer det tau, noe som resulterer i forstyrrelse av organisasjonen av mikrotubuli. Fosforylering av tau er også utviklingsregulert. For eksempel er fostertau mer sterkt fosforylerte i det embryonale CNS enn voksen tau. Fosforyleringsgraden i alle seks isoformene synker med alderen på grunn av aktivering av fosfataser . I likhet med kinaser, spiller også fosfataser en rolle i regulering av fosforylering av tau. For eksempel er PP2A og PP2B begge tilstede i menneskelig hjernevev og har evnen til å defosforylere Ser396. Bindingen av disse fosfatasene til tau påvirker taus tilknytning til mikrotubuli.

Fosforylering av tau har også blitt foreslått regulert av O -GlcNAc -modifikasjon ved forskjellige Ser- og Thr -rester.

Mekanisme

Akkumulering av hyperfosforylert tau i nevroner er forbundet med nevrofibrillær degenerasjon. Den faktiske mekanismen for hvordan tau forplanter seg fra en celle til en annen er ikke godt identifisert. Andre mekanismer, inkludert tau -frigjøring og toksisitet, er også uklare. Som tau -aggregater erstatter det tubulin, som igjen forbedrer fibrilisering av tau. Flere formeringsmetoder har blitt foreslått som oppstår ved synaptisk kontakt, slik som synaptiske celleadhesjonsproteiner, nevronaktivitet og andre synaptiske og ikke-synaptiske mekanismer. Mekanismen for tau -aggregering er fremdeles ikke fullstendig belyst, men flere faktorer favoriserer denne prosessen, inkludert tau -fosforylering og sinkioner.

Utgivelse

Tau involverer opptak og frigjøringsprosess, som er kjent som såing. Opptak av tau -proteinmekanisme krever tilstedeværelse av heparansulfatproteoglykaner på celleoverflaten, som skjer ved makropinocytose . På den annen side er tau -frigjøring avhengig av nevronaktivitet. Mange faktorer påvirker tau -frigjøring , for eksempel type isoformer eller MAPT -mutasjoner som endrer det ekstracellulære nivået av tau. Ifølge Asai og hans kolleger skjer spredning av tau -protein fra entorhinal cortex til hippocampus -regionen i de tidlige stadiene av sykdommen. De antydet også at mikroglia også var involvert i transportprosessen, og deres faktiske rolle er fremdeles ukjent.

Giftighet

Tau forårsaker toksiske effekter gjennom akkumulering inne i cellene. Mange enzymer er involvert i toksisitetsmekanismen som PAR-1 kinase. Dette enzymet stimulerer fosforylering av serin 262 og 356, som i sin tur fører til aktivere andre kinaser ( GSK-3 og cdk5 ) som forårsaker sykdomsassosierte phosphoepitopes . Graden av toksisitet påvirkes av forskjellige faktorer, for eksempel graden av mikrotubulusbinding. Toksisitet kan også skje ved neurofibrillære floker (NFT), noe som fører til celledød og kognitiv tilbakegang.

Klinisk signifikans

Ytterligere informasjon: Tauopati

Hyperfosforylering av tau-proteinet (tau- inneslutninger , pTau) kan resultere i selvmontering av floker av parrede spiralformede filamenter og rette filamenter, som er involvert i patogenesen av Alzheimers sykdom , frontotemporal demens og andre tauopatier . Alle de seks tau -isoformene er tilstede i en ofte hyperfosforylert tilstand i sammenkoblede spiralformede filamenter i hjernen til Alzheimers sykdom. Ved andre nevrodegenerative sykdommer er det rapportert om avsetning av aggregater beriket med visse tau -isoformer. Når det er feilfoldet , kan dette ellers svært oppløselige proteinet danne ekstremt uløselige aggregater som bidrar til en rekke nevrodegenerative sykdommer. Tau-protein har en direkte virkning på nedbrytningen av en levende celle som forårsakes av floker at form og blokknerve synapser .

Kjønnsspesifikt tau-genuttrykk på tvers av forskjellige regioner i den menneskelige hjerne har nylig blitt implisert i kjønnsforskjeller i manifestasjoner og risiko for tauopatier. Noen aspekter av hvordan sykdommen fungerer, antyder også at den har noen likheter med prionproteiner .

Tau -hypotese om Alzheimers sykdom

Den tau hypotesen fastslår at for høy eller unormal fosforylering av tau-resultater i transformasjonen av normale voksne tau inn i parret-heliks-filament (PHF) tau og nevrofibrillære floker (NFTs). Sykdomsstadiet bestemmer NFT -fosforylering. I AD fosforyleres minst 19 aminosyrer; fosforylering før NFT skjer ved serin 119, 202 og 409, mens intra-NFT-fosforylering skjer ved serin 396 og treonin 231. Gjennom isoformene og fosforyleringen interagerer tau-protein med tubulin for å stabilisere mikrotubuli. Alle de seks tau -isoformene er tilstede i en ofte hyperfosforylert tilstand i sammenkoblede spiralformede filamenter (PHF) i AD -hjernen.

Tau -mutasjoner har mange konsekvenser, inkludert dysfunksjon av mikrotubuli og endring av ekspresjonsnivået til tau -isoformer. Mutasjoner som endrer funksjon og isoformuttrykk av tau fører til hyperfosforylering. Tau -aggregeringsprosessen i fravær av mutasjoner er ikke kjent, men kan skyldes økt fosforylering, proteaseaksjon eller eksponering for polyanioner , for eksempel glykosaminoglykaner . Hyperfosforylert tau demonterer mikrotubuli og sekvestrerer normal tau, MAPT 1 (mikrotubuli assosiert protein tau 1), MAPT 2 og ubiquitin til floker av PHF. Denne uløselige strukturen skader cytoplasmatiske funksjoner og forstyrrer aksonal transport , noe som kan føre til celledød.

Hyperfosforylerte former for tau -protein er hovedkomponenten i PHF -er for NFT -er i hjernen til AD -pasienter. Det har blitt godt demonstrert at regioner av tau seks-restsegmenter, nemlig PHF6 (VQIVYK) og PHF6* (VQIINK), kan danne tau PHF-aggregering i AD. Bortsett fra PHF6, spiller noen andre restområder som Ser285, Ser289, Ser293, Ser305 og Tyr310, som ligger nær C-terminalen til PHF6-sekvensene, sentrale roller i fosforylering av tau. Hyperfosforylert tau er forskjellig i sensitivitet og kinase samt alkalisk fosfataseaktivitet og er, sammen med beta-amyloid , en komponent i den patologiske lesjonen som sees ved Alzheimers sykdom.

A68 er et navn som noen ganger er gitt (for det meste i eldre publikasjoner) til den hyperfosforylerte formen av tauprotein som finnes i hjernen til personer med Alzheimers sykdom.

I 2020 publiserte forskere fra to grupper studier som indikerte at en blodprøve med immunanalyse for p-tau-217-formen av proteinet kunne diagnostisere Alzheimers opptil tiår før demenssymptomer var tydelige.

Traumatisk hjerneskade

Gjentatt mild traumatisk hjerneskade (TBI) er en sentral komponent i kontaktsport , spesielt amerikansk fotball , og hjernerystelse av militære eksplosjoner. Det kan føre til kronisk traumatisk encefalopati (CTE), en tilstand preget av fibrillære floker av hyperfosforylert tau. Etter alvorlig traumatisk hjerneskade er høye nivåer av tau -protein i ekstracellulær væske i hjernen knyttet til dårlige utfall.

Prion-lignende forplantningshypotese

Begrepet "prionlignende" brukes ofte for å beskrive flere aspekter ved tau-patologi ved forskjellige tauopatier , som Alzheimers sykdom og frontotemporal demens . True Prions er definert av deres evne til å forårsake feilfolding av native proteiner for å forevige patologien. True Prions, som PRNP , er også smittsomme med evnen til å krysse arter. Siden tau ennå ikke har vist seg å være smittsomt, regnes det ikke som et ekte prion, men i stedet et "prionlignende" protein. I likhet med sanne prioner har patologiske tau -aggregater vist seg å ha kapasitet til å forårsake manglende folding av innfødt tau -protein. Både feilfoldede kompetente og ikke-feilfoldende kompetente arter av tau-aggregater er rapportert, noe som indikerer en svært spesifikk mekanisme.

Interaksjoner

Tau -protein har vist seg å samhandle med:

Se også

Referanser

Videre lesning

Eksterne linker