Keratin 5 - Keratin 5

KRT5
Tilgjengelige strukturer
PDB Ortologsøk: PDBe RCSB
Identifikatorer
Aliaser KRT5 , CK5, DDD, DDD1, EBS2, K5, KRT5A, keratin 5
Eksterne ID -er OMIM : 148040 MGI : 96702 HomoloGene : 55461 GeneCards : KRT5
Ortologer
Arter Menneskelig Mus
Entrez

3852

110308
Ensembl

ENSG00000186081

ENSMUSG00000061527
UniProt

P13647

Q922U2
RefSeq (mRNA)

NM_000424

NM_027011
RefSeq (protein)

NP_000415

NP_081287
Beliggenhet (UCSC) Chr 12: 52,51 - 52,52 Mb Chr 15: 101,71 - 101,71 Mb
PubMed søk
Wikidata
Se/rediger Human Se/rediger mus

Keratin 5 , også kjent som KRT5 , K5 eller CK5 , er et protein som er kodet hos mennesker av KRT5 -genet . Det dimererer med keratin 14 og danner mellomliggende filamenter (IF) som utgjør cytoskjelettet til basale epitelceller . Dette proteinet er involvert i flere sykdommer, inkludert epidermolysis bullosa simplex og bryst- og lungekreft.

Struktur

Keratin 5, som andre medlemmer av keratinfamilien , er et mellomliggende filamentprotein. Disse polypeptidene er preget av et sentralt stangdomene på 310 rester som består av fire alfa-helix- segmenter (helix 1A, 1B, 2A og 2B) forbundet med tre korte linkerområder (L1, L1-2 og L2). Endene på sentralstangdomenet, som kalles helix initieringsmotiv (HIM) og helix termineringsmotiv (HTM), er sterkt bevarte. De er spesielt viktige for helixstabilisering , heterodimerdannelse og filamentdannelse. Liggende på hver side av sentralstangen er variable, ikke-spiralformede hode- og haleområder som stikker ut fra IF-overflaten og gir spesifisitet til forskjellige IF-polypeptider.

HVIS sentrale stenger inneholder gjentatte repetisjoner (gjentagende syv restmønstre ) av hydrofobe residuer som lar to forskjellige IF-proteiner flette seg inn i en spiralformet formasjon via hydrofobe interaksjoner . Disse heterodimerer dannes mellom spesifikke par av type I (sur) og type II (grunnleggende) keratin. K5, en type II keratin, parres med type I keratin K14. De spolede spoledimerer gjennomgår trinnvis montering og kombineres på en parallell måte og danner ende-til-ende-interaksjoner med andre spolede spoler for å danne store 10 nm mellomliggende filamenter.

Funksjon

Keratin 5 (og K14) uttrykkes hovedsakelig i basale keratinocytter i epidermis , spesielt i det lagdelte epitel som forer huden og fordøyelseskanalen. Keratin mellomliggende filamenter utgjør cytoskjelettstillaset i epitelceller, noe som bidrar til cellearkitekturen og gir cellene muligheten til å motstå mekaniske og ikke-mekaniske påkjenninger . K5/K14 keratinpar er i stand til å gjennomgå omfattende bunting på grunn av at den ikke-spiralformede halen til K15 fungerer som en svak tverrbinder ved den mellomliggende filamentoverflaten. Denne buntingen øker elastisiteten , og derfor den mekaniske elastisiteten, til de mellomliggende filamentene.

K5/K14 mellomliggende filamenter er forankret til desmosomene til basalceller via desmoplakin og plakophilin-1 , som forbinder cellene med sine naboer. På hemidesmosome , plectin og BPAG1 assosiere med transmembranproteiner α6β4 integrin , en type celle adhesjonsmolekyl , og BP180 / kollagen XVII , som forbinder K5 / K14 filamenter i basalcellene til basal lamina .

Klinisk relevans

Epidermolysis bullosa simplex

Epidermolysis bullosa simplex (EBS) er en arvelig hudblæringsforstyrrelse assosiert med mutasjoner i enten K5 eller K14. EBS-forårsakende mutasjoner er først og fremst missense-mutasjoner , men et lite antall tilfeller oppstår fra innsetting eller sletting . Virkningsmekanismen deres er dominerende negativ interferens , med de muterte keratinproteinene som forstyrrer strukturen og integriteten til cytoskjelettet. Denne cytoskeletale disorganiseringen fører også til tap av forankring til hemidesmosomene og desmosomene, noe som får basalcellene til å miste forbindelsen til basallamina og hverandre.

Alvorlighetsgraden av EBS har blitt observert å være avhengig av mutasjonens posisjon i proteinet, samt typen keratin (K5 eller K14) som inneholder mutasjonen. Mutasjoner som oppstår i en av de to 10-15 resterende "hotspot" -regionene som ligger i hver ende av sentralstangdomenet (HIM og HTM) har en tendens til å falle sammen med mer alvorlige former for EBS, mens mutasjoner på andre steder vanligvis resulterer i mildere symptomer . Siden "hotspot" -regionene inneholder initierings- og avslutningssekvensene til den alfa-spiralformede stangen, har mutasjoner på disse stedene vanligvis en større effekt på helixstabilisering og heterodimerdannelse. I tillegg har mutasjoner i K5 en tendens til å resultere i mer alvorlige symptomer enn mutasjoner i K14, muligens på grunn av større sterisk interferens .

Kreft

Keratin 5 fungerer som en biomarkør for flere forskjellige typer kreft, inkludert bryst- og lungekreft. Det blir ofte testet sammen med keratin 6 , ved bruk av CK5/6 -antistoffer , som er rettet mot begge keratinformene.

Basal-lignende brystkreft har en tendens til å ha dårligere utfall enn andre typer brystkreft på grunn av mangel på målrettede behandlinger. Disse brystkreftene uttrykker ikke human epidermal vekstfaktor reseptor-2 eller reseptorer for østrogen eller progesteron , noe som gjør dem immun mot Trastuzumab/Herceptin og hormonelle terapier , som er svært effektive mot andre typer brystkreft. På grunn av at K5-ekspresjon bare sees i basalceller, fungerer det som en viktig biomarkør for screening av pasienter med basallignende brystkreft for å sikre at de ikke får ineffektiv behandling.

Studier av lungekreft har også vist at plateepitelkarsinomer gir opphav til svulster med forhøyede K5 -nivåer, og at de er mer sannsynlig å stamme fra stamceller som uttrykker K5 enn fra de cellene uten K5 -uttrykk. K5 fungerer også som en markør for mesoteliom , og kan brukes til å skille mesoteliom fra pulmonalt adenokarsinom . På samme måte kan den brukes til å skille papillom , som er positivt for K5, fra papillært karsinom , som er K5 -negativt. Det kan også tjene som en markør for basalcellekarsinom , overgangscellekarsinom , spyttkjerteltumorer og tymom .

Uttrykket av K5 er knyttet til den mellomliggende fenotypen til celler som gjennomgår epitel-mesenkymal overgang (EMT). Denne prosessen har en stor rolle i tumorprogresjon og metastase siden den hjelper tumorceller til å bevege seg gjennom kroppen og kolonisere fjerne steder. K5 kan derfor være nyttig ved identifisering av basalcellemetastaser.

Se også

Referanser

Videre lesning

Eksterne linker