Sibutramin - Sibutramine
 | |
 Sibutramin (øverst),
( S )-(-)-sibutramin (nederst) | |
| Kliniske data | |
|---|---|
| Handelsnavn | Meridia, andre |
| Andre navn | BTS-54524 |
| AHFS / Drugs.com | Monografi |
| MedlinePlus | a601110 |
| graviditet kategori |
|
| Veier administrasjon |
Oral ( kapsler ) |
| ATC -kode | |
| Lovlig status | |
| Lovlig status | |
| Farmakokinetiske data | |
| Biotilgjengelighet | Absorpsjon 77%, betydelig førstegangsmetabolisme |
| Proteinbinding | 97%, (94% for desmetylmetabolittene, M 1 og M 2 ) |
| Metabolisme | Lever ( CYP3A4 -mediert) |
| Eliminering halveringstid | 1 time (sibutramin), 14 timer (M 1 ) og 16 timer (M 2 ) |
| Utskillelse | Urin (77%), avføring (8%) |
| Identifikatorer | |
| |
| CAS -nummer | |
| PubChem CID | |
| IUPHAR/BPS | |
| DrugBank | |
| ChemSpider | |
| UNII | |
| KEGG | |
| CHEMBL | |
| CompTox Dashboard ( EPA ) | |
| ECHA InfoCard |
100.130.097 
|
| Kjemiske og fysiske data | |
| Formel | C 17 H 26 Cl N |
| Molar masse | 279,85 g · mol −1 |
| 3D -modell ( JSmol ) | |
| |
| |
| (bekrefte) | |
Sibutramin , som tidligere ble solgt under merkenavnet Meridia , er blant annet en appetittundertrykkende middel som har blitt avviklet i mange land. Fram til 2010 ble det bredt markedsført og foreskrevet som et tillegg i behandling av fedme sammen med kosthold og mosjon . Det har blitt assosiert med økte kardiovaskulære hendelser og slag og har blitt trukket tilbake fra markedet i flere land og regioner, inkludert Australia , Canada , Kina , EU , Hong Kong , India , Mexico , New Zealand , Filippinene , Thailand , USA Kingdom og USA . Imidlertid er stoffet fortsatt tilgjengelig i noen land.
Sibutramine ble opprinnelig utviklet i 1988 av Boots i Nottingham , Storbritannia, og markedsført av Knoll Pharmaceuticals etter at BASF/Knoll AG kjøpte Boots Research Division i 1995, og ble sist produsert og markedsført av Abbott Laboratories før den trakk seg fra de fleste markeder. Det har blitt solgt under en rekke merkenavn, inkludert Reductil, Meridia, Siredia og Sibutrex. Det er klassifisert som et Schedule IV -kontrollert stoff i USA .
Medisinsk bruk
Sibutramin har blitt brukt til å produsere appetittundertrykkelse for å oppnå vekttap i behandlingen av pasienter med fedme.
Kontraindikasjoner
Sibutramin er kontraindisert hos pasienter med:
- Psykiatriske tilstander som bulimia nervosa , anorexia nervosa , alvorlig depresjon eller eksisterende mani
- Pasienter med en historie med eller en disposisjon for narkotika- eller alkoholmisbruk
- Overfølsomhet overfor stoffet eller noen av de inaktive ingrediensene
- Pasienter under 18 år og over 65 år
- Samtidig behandling med en MAO-inhibitor , antidepressive eller andre sentralt aktive legemidler, spesielt andre anoretika
- Historie om perifer arteriell sykdom
- Hypertensjon som ikke er tilstrekkelig kontrollert (f.eks.> 145/90 mmHg), forsiktighet ved kontrollert hypertensjon
- Eksisterende pulmonal hypertensjon
- Eksisterende skade på hjerteklaffer, koronar hjertesykdom, kongestiv hjertesvikt, alvorlige arytmier, tidligere hjerteinfarkt
- En historie med koronarsykdom (f.eks. Angina, historie med hjerteinfarkt), kongestiv hjertesvikt, takykardi, perifer arteriell okklusiv sykdom, arytmi eller cerebrovaskulær sykdom (hjerneslag eller forbigående iskemisk angrep (TIA))
- Hjerneslag eller forbigående iskemisk angrep (TIA)
- Hypertyreose (overaktiv skjoldbruskkjertel)
- Lukket vinkelglaukom
- beslag lidelser
- Forstørrelse av prostata med urinretensjon (relativ kontraindikasjon)
- Feokromocytom
- Gravide og ammende kvinner (relativ kontraindikasjon)
Bivirkninger
Et større antall kardiovaskulære hendelser har blitt observert hos personer som tar sibutramin kontra kontroll (11,4% mot 10,0%). I 2010 la FDA merke til bekymringene for at sibutramin øker risikoen for hjerteinfarkt og hjerneslag hos pasienter som tidligere har hatt hjerte- og karsykdom.
Bivirkninger som ofte oppstår er: munntørrhet, paradoksalt sett økt appetitt, kvalme , merkelig smak i munnen , urolig mage, forstoppelse, søvnproblemer, svimmelhet, døsighet, menstruasjonssmerter/hodepine, rødme eller ledd/muskelsmerter.
I en Cochrane -anmeldelse fra 2016 ble det funnet at sibutramin øker blodtrykket og hjertefrekvensen vesentlig hos noen pasienter, i den oppdaterte anmeldelsen i 2021 ble sibutramin ikke inkludert siden legemidlet var trukket tilbake fra markedet. Ved bruk måtte regelmessig blodtrykksovervåking utføres.
Følgende bivirkninger er sjeldne, men alvorlige og krever øyeblikkelig legehjelp: hjertearytmier , parestesi , psykiske/humørsvingninger (f.eks. Spenning, rastløshet, forvirring, depresjon, sjeldne selvmordstanker ).
Symptomer som krever akutt legehjelp er anfall , problemer med vannlating, unormale blåmerker eller blødninger, melena , hematemese , gulsott , feber og stivhet , brystsmerter , hemiplegi , unormalt syn, dyspné og ødem .
Foreløpig er det ikke registrert tilfelle av pulmonal hypertensjon . (Fenfluramine, kombinasjonen av "Fen-Phen" fra 1990-tallet, tvang overdreven frigjøring av nevrotransmittere-en annen handling. Phentermin var uengasjert i de sjeldne-men klinisk signifikante-hjerteproblemene med fenfluramin.)
Interaksjoner
Sibutramin har en rekke klinisk signifikante interaksjoner. Samtidig bruk av sibutramin og monoaminooksidasehemmere (MAO -hemmere , for eksempel selegilin ) er ikke indisert, da det kan øke risikoen for serotoninsyndrom , en noe sjelden, men alvorlig bivirkning . Sibutramin bør ikke tas innen to uker etter å ha stoppet eller startet MAO -hemmer. Å ta både sibutramin og visse medisiner som brukes til behandling av migrene - for eksempel ergoliner og triptaner - så vel som opioider , kan også øke risikoen for serotoninsyndrom, det samme kan bruk av mer enn en serotoninopptakshemmere samtidig.
Samtidig bruk av sibutramin og legemidler som hemmer CYP3A4 , for eksempel ketokonazol og erytromycin , kan øke plasmanivået av sibutramin. Sibutramin påvirker ikke effekten av hormonell prevensjon .
Farmakologi
Farmakodynamikk
| Sammensatt | SERT | NETT | DAT |
|---|---|---|---|
| Sibutramin | 298–2 800 | 350–5 451 | 943–1 200 |
| Desmetylsibutramin | 15 | 20 | 49 |
| ( R ) -Desmetylsibutramin | 44 | 4 | 12 |
| ( S ) -Desmetylsibutramin | 9.200 | 870 | 180 |
| Didesmethylsibutramine | 20 | 15 | 45 |
| ( R ) -Didesmethylsibutramine | 140 | 1. 3 | 8.9 |
| ( S ) -Didesmethylsibutramine | 4300 | 62 | 12 |
| Verdiene er K i (nM). | |||
Sibutramin er en serotonin - noradrenalin gjenopptakshemmere (SNRI) som hos mennesker reduserer gjenopptaket av noradrenalin (med ~ 73%), serotonin (med ~ 54%) og dopamin (med ~ 16%), og øker dermed nivåene av disse stoffene i synaptiske kløfter og bidrar til å øke metthetsfølelsen ; Den serotonergiske virkningen, spesielt, antas å påvirke appetitten. Eldre anorektiske midler som amfetamin og fenfluramin tvinger frigjøringen av disse nevrotransmitterne i stedet for å påvirke deres gjenopptak.
Til tross for at den har en virkningsmekanisme som ligner trisykliske antidepressiva , har sibutramin ikke klart å påvise antidepressive egenskaper i dyreforsøk. Det ble godkjent av US Food and Drug Administration (FDA) i november 1997 for behandling av fedme.
Sibutramin er rapportert å være et prodrug for to aktive metabolitter , desmetylsibutramin (M1; BTS-54354) og didesmetylsibutramin (M2; BTS-54505), med mye større potens som MR.
I motsetning til andre serotonerge appetittundertrykkende midler som fenfluramin , har sibutramin og dets metabolitter bare lav og sannsynlig ubetydelig affinitet for 5-HT 2B- reseptoren .
Farmakokinetikk
Sibutramin absorberes godt fra mage-tarmkanalen (77%), men gjennomgår betydelig førstegangsmetabolisme , noe som reduserer biotilgjengeligheten. Legemidlet selv når sitt høyeste plasmanivå etter 1 time og har også en halveringstid på 1 time. Sibutramin metaboliseres av cytokrom P450 isozym CYP3A4 til to farmakologisk aktive primære og sekundære aminer (kalt aktive metabolitter 1 og 2) med halveringstid på henholdsvis 14 og 16 timer. Høyeste plasmakonsentrasjon av aktive metabolitter 1 og 2 oppnås etter tre til fire timer. Følgende metabolske vei resulterer hovedsakelig i to inaktive konjugerte og hydroksylerte metabolitter (kalt metabolitter 5 og 6). Metabolittene 5 og 6 skilles hovedsakelig ut i urinen.
Kjemi
Sibutramin har vanligvis blitt anvendt i form av hydroklorid -monohydrat salt .
Deteksjon i kroppsvæsker
Sibutramin og dets to aktive N -demetylerte metabolitter kan måles i biofluider ved væskekromatografi - massespektrometri . Plasmanivåene for disse tre artene er vanligvis i området 1–10 μ g/L hos personer som gjennomgår behandling med stoffet. Morforbindelsen og norsibutramine er ofte ikke påvises i urin, men dinorsibutramine er generelt til stede i konsentrasjoner på> 200 μ g / l.
Samfunn og kultur
Myndighetsgodkjenning
Studier pågår om rapporter om plutselig død, hjertesvikt , nyresvikt og gastrointestinale problemer. Til tross for en begjæring fra 2002 av Ralph Nader -grunnlagt NGO Public Citizen , gjorde FDA ingen forsøk på å trekke stoffet, men var en del av en senatshøring i 2005. På samme måte vitnet David Graham , FDA "whistleblower", før en senatfinansieringskomité hørte at sibutramin kan være farligere enn forholdene det brukes til.
Mellom januar 2003 og november 2005 undersøkte en stor randomisert kontrollert "Sibutramine Cardiovascular OUTcomes" (SCOUT) studie med 10 742 pasienter om sibutramin administrert i et vektstyringsprogram reduserer risikoen for kardiovaskulære komplikasjoner hos personer med høy risiko for hjertesykdom eller ikke. konkluderte med at bruk av silbutramin hadde en RR 1,16 for det primære utfallet (sammensetning av ikke -dødelig MI, ikke -dødelig CVA, hjertestans og CV -død).
I en avvikende artikkel, "Sibutramine: gone, but not forget", sier David Haslam (leder av National Obesity Forum ) at SCOUT-studien er feil da den bare dekket høyrisikopasienter og ikke vurderte overvektige pasienter som ikke har kardiovaskulære komplikasjoner eller lignende kontraindikasjoner
21. januar 2010 anbefalte European Medicines Agency suspensjon av markedsføringstillatelser for sibutramin basert på SCOUT -studieresultatene.
I august 2010 la FDA til en ny kontraindikasjon for pasienter over 65 år på grunn av at kliniske studier av sibutramin ikke inkluderte tilstrekkelig antall slike pasienter.
Abbott Laboratories kunngjorde 8. oktober 2010 at det trekker sibutramin ut av det amerikanske markedet under press fra FDA, med henvisning til bekymring for minimal effekt kombinert med økt risiko for uønskede kardiovaskulære hendelser.
Forfalskede vekttapsprodukter
22. desember 2008 utstedte United States Food and Drug Administration et varsel til forbrukere som nevner 27 forskjellige produkter som er markedsført som " kosttilskudd " for vekttap, som ulovlig inneholder uopplyste mengder sibutramin. I mars 2009 sa Dieter Müller et al. publiserte en studie av sibutraminforgiftningstilfeller fra lignende kinesiske " urtetilskudd " som selges i Europa, og som inneholder så mye som to ganger dosen av det lovlig lisensierte stoffet.
Ytterligere 34 produkter ble tilbakekalt av FDA 22. april 2009, noe som ytterligere understreket risikoen forbundet med uregulerte "urtetilskudd" til intetanende personer. Denne bekymringen er spesielt relevant for de med underliggende medisinske tilstander som er uforenlige med ikke -deklarerte farmasøytiske forfalskninger. I januar 2010 ble det gitt et lignende varsel for forfalskede versjoner av det reseptfrie vekttapsmidlet Alli som ble solgt over Internett. I stedet for den aktive ingrediensen orlistat inneholder de forfalskede legemidlene sibutramin, og i konsentrasjoner minst dobbelt så mye som anbefalt for vekttap.
I mars 2010 informerte Health Canada publikum om at det var funnet ulovlig "Herbal Diet Natural" på markedet som inneholdt sibutramin, som er et reseptbelagt legemiddel i Canada, uten at sibutramin er oppført som en ingrediens. I oktober 2010 varslet FDA forbrukerne at "Slimming Beauty Bitter Orange Slimming Capsules inneholder den aktive farmasøytiske ingrediensen sibutramin, et reseptbelagt legemiddel som er et sentralstimulerende middel. Sibutramin er ikke oppført på produktetiketten."
I oktober 2010 ga MHRA i Storbritannia ut en advarsel angående "Payouji -te" og "Pai You Guo Slim Capsules", som ble funnet å inneholde uoppgitte mengder sibutramin.
30. desember 2010 offentliggjorde FDA en advarsel angående "Fruta Planta" diettprodukter, som ble funnet å inneholde uoppgitte mengder sibutramin. Tilbakekallingen uttalte at "det er ingen sikker formel på det amerikanske markedet og at alle versjoner av Fruta Planta inneholder sibutramin. Alle versjoner av formelen er usikre og bør ikke kjøpes fra noen kilde."
Noen ulovlige vekttapsprodukter importert til Irland har vist seg å inneholde sibutramin. Lignende bekymringer har blitt reist i Australia, der ulovlige importerte kosttilskudd har vist seg å inneholde sibutramin, noe som resulterte i offentlige varsler fra Australias Therapeutic Goods Administration .
I oktober 2011 advarte FDA om at 20 merker av kosttilskudd var besatt av sibutramin. I en studie fra 2018 har FDA funnet syntetiske tilsetningsstoffer inkludert sibutramin i over 700 kosttilskudd som markedsføres som "naturlige", "tradisjonelle" eller "urtemedisiner".
Referanser
Eksterne linker
- Abbott pressemelding om Meridia tilbaketrekning
- Sibutramin stoffinformasjon fra Merck Manual . Inkluderer doseringsinformasjon og en omfattende liste over internasjonale merkenavn
- US Food and Drug Administration (FDA) nettsted for produktsikkerhet