Gentamicin - Gentamicin
Kliniske data | |
---|---|
Uttale | / ˌ dʒ ɛ n t ə m aɪ s ə n / |
Handelsnavn | Cidomycin, Genticyn, Garamycin, andre |
AHFS / Drugs.com | Monografi |
MedlinePlus | a682275 |
Lisensdata | |
graviditet kategori |
|
Veier administrasjon |
Intravenøs , øyedråpe , intramuskulær , aktuell , øredråpe |
Narkotika klasse | Aminoglykosid antibiotika |
ATC -kode | |
Lovlig status | |
Lovlig status | |
Farmakokinetiske data | |
Biotilgjengelighet | begrenset biotilgjengelighet gjennom munnen |
Proteinbinding | 0–10% |
Eliminering halveringstid | 2 timer |
Utskillelse | Nyre |
Identifikatorer | |
| |
CAS -nummer | |
PubChem CID | |
IUPHAR/BPS | |
DrugBank | |
ChemSpider | |
UNII | |
KEGG | |
ChEBI | |
CHEMBL | |
CompTox Dashboard ( EPA ) | |
ECHA InfoCard | 100.014.332 |
Kjemiske og fysiske data | |
Formel | C 21 H 43 N 5 O 7 |
Molar masse | 477,603 g · mol −1 |
3D -modell ( JSmol ) | |
| |
| |
(hva er dette?) (bekreft) |
Gentamicin er et antibiotikum som brukes til å behandle flere typer bakterielle infeksjoner . Dette kan inkludere beininfeksjoner , endokarditt , bekkenbetennelsessykdom , meningitt , lungebetennelse , urinveisinfeksjoner og sepsis blant andre. Det er ikke effektivt for gonoré eller klamydiainfeksjoner . Det kan gis intravenøst , ved injeksjon i en muskel eller lokalt . Aktuelle formuleringer kan brukes ved brannskader eller for infeksjoner på utsiden av øyet. Det brukes ofte bare i to dager til bakteriekulturer bestemmer hvilke spesifikke antibiotika infeksjonen er følsom for. Den nødvendige dosen bør overvåkes ved blodprøve.
Gentamicin kan forårsake indre øreproblemer og nyreproblemer . Problemer i det indre øret kan omfatte problemer med balanse og hørselstap . Disse problemene kan være permanente. Hvis det brukes under graviditet , kan det forårsake skade på den utviklende babyen. Det ser imidlertid ut til å være trygt å bruke under amming . Gentamicin er en type aminoglykosid . Det virker ved å forstyrre bakteriens evne til å lage proteiner, som vanligvis dreper bakteriene .
Gentamicin produseres naturlig av bakterien Micromonospora purpurea , ble patentert i 1962, godkjent for medisinsk bruk i 1964. Antibiotika hentes fra kulturen til Micromonospora ved å perforere celleveggen til bakterien. Gjeldende forskning pågår for å forstå biosyntesen til dette antibiotikumet i et forsøk på å øke ekspresjon og tvinge utskillelse av gentamicin for høyere titer . Gentamicin er på Verdens helseorganisasjons liste over essensielle medisiner . Verdens helseorganisasjon klassifiserer gentamicin som kritisk viktig for humanmedisin. Det er tilgjengelig som en generisk medisin .
Medisinske bruksområder
Gentamicin er aktivt mot et bredt spekter av bakterielle infeksjoner, for det meste gramnegative bakterier, inkludert Pseudomonas , Proteus , Escherichia coli , Klebsiella pneumoniae , Enterobacter aerogenes , Serratia og Gram-positive Staphylococcus . Gentamicin brukes til behandling av luftveisinfeksjoner, urinveisinfeksjoner, blod-, bein- og bløtvevsinfeksjoner av disse mottakelige bakteriene.
Det er utilstrekkelig bevis for å støtte gentamicin som førstelinjebehandling av Neisseria gonorrhoeae -infeksjon. Gentamicin brukes ikke mot Neisseria meningitidis eller Legionella pneumophila bakterielle infeksjoner (på grunn av risikoen for at personen går i sjokk fra lipid A endotoksin som finnes i visse gramnegative organismer). Gentamicin er også nyttig mot Yersinia pestis (ansvarlig for pest ), dets slektninger og Francisella tularensis (organismen som er ansvarlig for tularemi ofte sett hos jegere og fangere).
Noen Enterobacteriaceae , Pseudomonas spp. , Enterococcus spp. , Staphylococcus aureus og andre Staphylococcus spp. har varierende grad av motstand mot gentamicin.
Spesielle populasjoner
Graviditet og amming
Gentamicin anbefales ikke under graviditet med mindre fordelene oppveier risikoen for moren. Gentamicin kan krysse morkaken og flere rapporter om irreversibel bilateral medfødt døvhet hos barn har blitt sett. Intramuskulær injeksjon av gentamicin hos mødre kan forårsake muskelsvakhet hos nyfødte .
Sikkerhet og effekt for gentamicin hos ammende mødre er ikke fastslått. Detekterbare gentamicinnivåer finnes i morsmelk hos mennesker og hos ammende babyer.
Eldre
Hos eldre bør nyrefunksjonen vurderes før behandling påbegynnes så vel som under behandling på grunn av en nedgang i glomerulær filtreringshastighet. Gentamicin -nivået i kroppen kan forbli høyere over lengre tid i denne befolkningen. Gentamicin bør brukes med forsiktighet hos personer med nedsatt nyre- , hørsels- , vestibulær- eller nevromuskulær dysfunksjon.
Barn
Gentamicin er kanskje ikke hensiktsmessig å bruke til barn, inkludert babyer. Studier har vist høyere serumnivåer og lengre halveringstid i denne populasjonen. Nyrefunksjonen bør kontrolleres med jevne mellomrom under behandlingen. Langtidseffekter av behandlingen kan omfatte hørselstap og balanseproblemer. Hypokalsemi , hypokalemi og muskelsvakhet er rapportert ved injeksjon.
Kontraindikasjoner
Gentamicin bør ikke brukes hvis en person har en historie med overfølsomhet , for eksempel anafylaksi , eller annen alvorlig toksisk reaksjon på gentamicin eller andre aminoglykosider . Det kreves større omsorg hos personer med myasthenia gravis og andre nevromuskulære lidelser, da det er fare for forverring av svakhet.
Bivirkninger
Bivirkninger av gentamicin kan variere fra mindre alvorlige reaksjoner, som kvalme og oppkast, til mer alvorlige reaksjoner, inkludert:
- Lavt antall blodceller
- Allergiske reaksjoner
- Nevromuskulære problemer
- Nerveskade (nevropati)
- Nyreskade (nefrotoksisitet)
- Øreforstyrrelser (ototoksisitet)
Nefrotoksisitet og ototoksisitet antas å være doserelatert med høyere doser som forårsaker større sjanse for toksisitet. Disse to toksisitetene kan ha forsinket presentasjonen, noen ganger ikke vises før etter endt behandling.
Nyreskader
Nyreskader er et problem hos 10–25% av de som får aminoglykosider, og gentamicin er et av de mest nefrotoksiske stoffene i denne klassen. Ofte er akutt nefrotoksisitet reversibel, men det kan være dødelig. Risikoen for nefrotoksisitet kan påvirkes av dosen, hyppigheten, varigheten av behandlingen og samtidig bruk av visse medisiner, for eksempel NSAIDs , diuretika , cisplatin , ciklosporin , cefalosporiner , amfotericin , jodidkontrastmedier og vankomycin .
Faktorer som øker risikoen for nefrotoksisitet inkluderer:
- Økt alder
- Nedsatt nyrefunksjon
- Svangerskap
- Hypotyreose
- Leverdysfunksjon
- Volumtap
- Metabolsk acidose
- Natriumsvikt
Nyresvikt overvåkes ved å måle kreatinin i blodet, elektrolyttnivåer, urinmengde , tilstedeværelse av protein i urinen og konsentrasjoner av andre kjemikalier, for eksempel urea, i blodet.
Indre øre
Omtrent 11% av befolkningen som mottar aminoglykosider opplever skade på det indre øret . De vanlige symptomene på indre øre skader inkluderer tinnitus , hørselstap, svimmelhet , problemer med koordinering og svimmelhet. Kronisk bruk av gentamicin kan påvirke to områder av ørene. For det første kan skader på indre ørehårceller resultere i irreversibelt hørselstap. For det andre kan skade på det indre øret vestibulære apparat føre til balanseproblemer. For å redusere risikoen for ototoksisitet under behandlingen, anbefales det å holde seg hydrert.
Faktorer som øker risikoen for indre øre skader inkluderer:
- Økt alder
- Høye nivåer av urinsyre i blodet
- Nyre dysfunksjon
- Leverdysfunksjon
- Høyere doser
- Lange behandlingsforløp
- Tar også sterke diuretika (f.eks. Furosemid )
Farmakologi
Virkningsmekanismen
Gentamicin er et bakteriedrepende antibiotikum som virker ved å binde 30S -underenheten til det bakterielle ribosomet, noe som påvirker proteinsyntesen negativt . Den primære virkningsmekanismen er generelt akseptert for å arbeide gjennom å fjerne ribosomets evne til å diskriminere på riktig overførings -RNA og messenger -RNA -interaksjoner. Vanligvis, hvis et feil tRNA pares med et mRNA- kodon på aminoacylstedet i ribosomet, blir adenosiner 1492 og 1493 ekskludert fra interaksjonen og trekker seg tilbake, og signaliserer ribosomet for å avvise det aminoacylerte tRNA :: Elongation Factor Thermo-ustabilt kompleks. Imidlertid, når gentamicin binder seg ved helix 44 av 16S rRNA , tvinger det adenosinene til å opprettholde posisjonen de inntar når det er en korrekt eller beslektet match mellom aa-tRNA og mRNA. Dette fører til aksept av feil aa-tRNA, noe som får ribosomet til å syntetisere proteiner med feil aminosyrer plassert gjennom (omtrent hver 1 av 500). De ikke-funksjonelle, feiloversatte proteinene foldes sammen og aggregeres, noe som til slutt fører til at bakterien dør. En sekundær mekanisme har blitt foreslått basert på krystallstrukturer av gentamicin i et sekundært bindingssted ved helix 69 av 23S rRNA , som interagerer med helix 44 og proteiner som gjenkjenner stoppkodoner . På dette sekundære stedet antas det at gentamicin utelukker interaksjoner mellom ribosomet og ribosomgjenvinningsfaktorer, noe som får de to underenhetene til ribosomet til å forbli komplekse selv etter at oversettelsen er fullført. Dette skaper en pool av inaktive ribosomer som ikke lenger kan starte på nytt og oversette nye proteiner.
Kjemi
Struktur
Siden gentamicin er avledet fra arten Micromonospora , er ryggraden for dette antibiotika aminocyklitol 2-deoksystreptamin . Denne seks karbonringen er substituert ved karbonposisjonene 4 og 6 med henholdsvis aminosukkermolekylene syklisk purpurosamin og garosamin . Gentamicinkomplekset er differensiert til fem hovedkomponenter (C 1 , C 1a , C 2 , C 2a , C 2b ) og flere mindre komponenter ved substitusjon ved 6' -karbonet til purpurosaminenheten angitt på bildet til høyre med R 1 og R 2 . R 1 og R 2 kan ha den følge erstatninger for noen av artene i gentamicin-komplekset.
C -kompleks | R 1 | R 2 |
---|---|---|
C 1 | metyl gruppe | metyl gruppe |
C 1a | Hydrogen | Hydrogen |
C 2 | Hydrogen | metyl gruppe |
C 2a | Hydrogen | metyl gruppe |
C 2b | metyl gruppe | Hydrogen |
Komponenter
Gentamicin består av en rekke relaterte gentamicinkomponenter og fraksjoner som har ulik grad av antimikrobiell potens. Hovedkomponentene i gentamicin inkluderer medlemmer av gentamicin C -komplekset: gentamicin C 1 , gentamicin C 1a og gentamicin C 2 som utgjør omtrent 80% gentamicin og har vist seg å ha den høyeste antibakterielle aktiviteten. Gentamicin A, B, X og noen få andre utgjør de resterende 20% av gentamicin og har lavere antibiotisk aktivitet enn gentamicin C -komplekset. Den eksakte sammensetningen av en gitt prøve eller mye gentamicin er ikke godt definert, og nivået av gentamicin C-komponenter eller andre komponenter i gentamicin kan variere fra parti til parti avhengig av gentamicinprodusenten eller produksjonsprosessen. På grunn av denne mye-til-mye-variasjonen, kan det være vanskelig å studere forskjellige egenskaper til gentamicin, inkludert farmakokinetikk og mikroorganismefølsomhet hvis det er en ukjent kombinasjon av kjemisk relaterte, men forskjellige forbindelser.
Biosyntese
Den komplette biosyntesen av gentamicin er ikke helt belyst. Genene som kontrollerer biosyntesen til gentamicin er av spesiell interesse på grunn av vanskeligheten med å skaffe antibiotika etter produksjon. Siden gentamicin samles opp på celleoverflaten og celleoverflaten må perforeres, må du få antibiotika. Mange foreslår at mengden gentamicin som samles inn etter produksjon kan øke hvis genene blir identifisert og omdirigert for å utskille antibiotika i stedet for å samle gentamicin på celleoverflaten. Litteratur er også enig med gentamicin-biosyntesebanen som starter med D- Glucose-6-fosfat som defopsforyleres , transamineres , dehydrogeneres og til slutt glykosyleres med D- glukosamin for å generere paromamin inne i Micromonospora echinospora . Tilsetningen av D- xylose fører til det første mellomproduktet i gentamicin C-kompleksveien, gentamicin A2. Gentamicin A2 er C-metylert og epimerisert til gentamicin X 2 , det første forgreningspunktet for denne biosyntesebanen
Når X 2 er som påvirkes av cobalamin -avhengig radikal S-adenosyl-L-metionin enzym GENK, den karbonposisjon 6' metyleres for dannelse av den farmakologisk aktive mellomliggende G418 G418 deretter undergår dehydrogenering og aminering i C6-posisjonen av dehydrogenase gen, GenQ, for å generere det farmakologisk aktive JI-20B, selv om et annet mellomprodukt, 6'-dehydro-6'oxo-G418 (6'DOG) foreslås å være mellom dette trinnet og som genet GenB1 er foreslått som det aminerende genet. JI-20B dehydroksyleres og epimeriseres til første komponent i gentamicin C-komplekset, gentamicin C2a som deretter gjennomgår en epimerisering av GenB2 og deretter en N-metylering av et ubekreftet gen for å danne sluttproduktet i dette forgreningspunktet, gentamicin C1.
Når X 2 omgår GenK og blir direkte dehydrogenert og aminert av GenQ-enzymet, dannes det andre farmakologisk relevante mellomproduktet JI-20A. Selv om det har blitt identifisert et mellomprodukt for dette trinnet, 6'-dehydro-6'-okso-gentamicin X2 (6'-DOX), for hvilket enzymet GenB1 er beregnet som det aminerende enzymet. JI-20A blir deretter dehydroksylert inn i den første komponent av gentamicin-C-komplekset for denne gren, gentamicin C1a via en katalytisk reaksjon med GenB4. C1a gjennomgår deretter en N-metylering av et ubekreftet enzym for å danne den siste komponenten, gentamicin C2b.
Gjæring
Gentamicin syntetiseres bare ved nedsenket gjæring og uorganiske kilder til næringsstoffer har vist seg å redusere produksjonen. Tradisjonell gjæring brukte gjærbiffbuljong, men det har blitt forsket på å optimalisere vekstmediet for å produsere gentamicin C -kompleks på grunn av at C -komplekset for tiden er den eneste farmasøytisk relevante komponenten. Hovedkomponentene i vekstmediet er karbonkilder, hovedsakelig sukker, men flere studier fant økt gentamicinproduksjon ved tilsetning av vegetabilske og fiskeoljer og redusert gentamicinproduksjon ved tilsetning av glukose , xylose og flere karboksylsyrer . Trypton og forskjellige former for gjær og gjærderivater brukes tradisjonelt som nitrogenkilde i vekstmediet , men flere aminosyrer , soyabønnemel , maisbrent brennevin , ammoniumsulfat og ammoniumklorid har vist seg å være fordelaktige tilsetningsstoffer. Fosfationer , metallioner ( kobolt og noen få andre ved lav konsentrasjon), forskjellige vitaminer (for det meste B -vitaminer ), purin- og pyrimidinbaser blir også supplert til vekstmediet for å øke gentamicinproduksjonen, men økningsmarginen er avhengig av arten av Micromonospora og de andre komponentene i vekstmediet . Med alle disse nevnte tilsetningsstoffene er pH og lufting viktige avgjørende faktorer for mengden produsert gentamicin. Et pH-område fra 6,8-7,5 brukes for gentamicin-biosyntese, og luftingen bestemmes av uavhengig eksperimentering avhengig av type vekstmedium og arter av Micromonospora .
Historie
Gentamicin produseres ved gjæring av Micromonospora purpurea . Det ble oppdaget i 1963 av Weinstein, Wagman et al. ved Schering Corporation i Bloomfield, NJ mens han jobbet med kildemateriale (jordprøver) levert av Rico Woyciesjes. Deretter ble den renset og strukturene til dens tre komponenter ble bestemt av Cooper, et al., Også hos Schering Corporation. Det ble opprinnelig brukt som en aktuell behandling for brannskader ved brannskader i Atlanta og San Antonio og ble introdusert i IV -bruk i 1971. Det er fortsatt en bærebjelke for bruk ved sepsis .
Den er syntetisert av Micromonospora , en slekt av Gram-positive bakterier som er mye tilstede i miljøet (vann og jord). I følge American Medical Association Committee on Generic Names bør antibiotika som ikke er produsert av Streptomyces ikke bruke y i slutten av navnet, og for å markere deres spesifikke biologiske opprinnelse, gentamicin og andre relaterte antibiotika produsert av denne slekten ( verdamicin , mutamicin , sisomicin , netilmicin og retymicin ) har stavemåten sin som slutter på ~ micin og ikke på ~ mycin .
Forskning
Gentamicin brukes også i molekylærbiologisk forskning som et antibakterielt middel i vev og cellekultur, for å forhindre forurensning av sterile kulturer. Gentamicin er et av få varmestabile antibiotika som forblir aktive selv etter autoklavering , noe som gjør det spesielt nyttig ved fremstilling av noen mikrobiologiske vekstmedier.
Referanser
Videre lesning
- Dean L (2015). "Gentamicin-terapi og MT-RNR1-genotype" . I Pratt VM, McLeod HL, Rubinstein WS, et al. (red.). Sammendrag av medisinsk genetikk . Nasjonalt senter for bioteknologisk informasjon (NCBI). PMID 28520359 . Bokhylle -ID: NBK285956.
Eksterne linker
- "Gentamicin" . Legemiddelinformasjonsportal . US National Library of Medicine.