Akutt generalisert eksantematøs pustulose - Acute generalized exanthematous pustulosis

Akutt generalisert eksantematøs pustulose
Andre navn Giftig pustulodermi, pustulært medikamentutbrudd
Flere små subcorneal pustler på erytematøse flekker
Akutt generalisert eksantematøs pustulose
Spesialitet Dermatologi

Akutt generalisert eksantematøs pustulose ( AGEP ) (også kjent som pustulært medikamentutbrudd og giftig pustuloderma ) er en sjelden hudreaksjon som i 90% av tilfellene er relatert til medisinadministrasjon .

AGEP er preget av plutselige hudutbrudd som vises i gjennomsnitt fem dager etter at medisinen er startet. Disse utbruddene er pustler , dvs. små rødhvite eller røde hudforhøyelser som inneholder uklart eller purulent materiale (pus). Hudlesjonene forsvinner vanligvis innen 1-3 dager etter at den fornærmende medisinen er stoppet. Imidlertid er mer alvorlige tilfeller assosiert med en mer vedvarende lidelse som kan kompliseres av sekundære hudinfeksjoner og / eller involvering av lever, lunge og / eller nyre.

Alvorlige kutane bivirkningsforstyrrelser (SCAR) betraktes som den medikamentinduserte aktivering av T-celler som deretter initierer medfødte immunresponser som er uhensiktsmessig rettet mot egenvev. Studier av DRESS syndrom, Stevens – Johnson syndrom (SJS), toksisk epidermal nekrolyse (TEN) og SJS / TEN overlapping indikerer at mange individer er disponert for å utvikle disse reaksjonene på en bestemt medisinering basert på deres genetisk bestemte uttrykk for bestemt human leukocytt. antigen (dvs. HLA) alleler eller T-celle reseptorer og / eller deres effektivitet ved adsorbering, distribusjon til vev, metabolisering og / eller eliminering) av en spesiell SCARS-induserende medisinering. Bevis for disse disposisjonene i AGEP har ikke vært like godt etablert.

Tegn og symptomer

AGEP er et akutt medikamentutbrudd preget av mange små, hovedsakelig ikke-follikulære, sterile hudpustler som oppstår i store områder med rød hovent hud, vanligvis i løpet av dager etter å ha tatt et oppildrende middel. Hudutbruddene er ofte kløende og ledsages av feber , hodepine , et høyt antall nøytrofiler og eosinofiler i blodet , og forhøyede blodnivåer av markører for betennelse (dvs. erytrocytsedimenteringshastighet og C-reaktivt protein ). Hudutbruddene slutter vanligvis innen en uke etter at det medisinske stoffet er avsluttet.

Sjeldne tilfeller av lunge- og benmarg involvering har også blitt rapportert å komplisere AGEP. Imidlertid løser involvering av disse organene vanligvis sammen med hudutbruddene. AGEP viser vanligvis et mildt forløp: det er vanligvis ikke forbundet med livstruende komplikasjoner, selv om superinfeksjoner av hudlesjoner kan være alvorlige eller til og med livstruende. AGEP har en dødelighet på mindre enn 5%.

Årsaken

Omtrent 90% av AGEP-reaksjonene er assosiert med medisiner. De resterende tilfellene av AGEP har vært assosiert med smittsomme og andre midler.

Medisiner

De hyppigst rapporterte legemidlene som har vært assosiert med utviklingen av AGEP inkluderer penicillin , aminopenicilliner , makrolider , kinoloner , sulfonamider , hydroksyklorokin , terbinafin og diltiazem . En mer fullstendig liste over medisiner sortert etter deres tiltenkte handlinger er:

Mikrobinfeksjoner

Infeksjoner med Parvovirus B19 , mycoplasma , cytomegalovirus , coxsackie B4-virus , Epstein-Barr-virus (EBV) , Chlamydophila pneumoniae , E. coli og Echinococcus har blitt rapportert å være assosiert med utviklingen av AGEP i fravær av tilsynelatende medikamentindusert årsaken. Patofysiologien for utvikling av disse legemiddeluavhengige tilfellene av AGEP er uklar. Virusinfeksjoner har også blitt observert å være assosiert med utviklingen av SJS, SJS / TEN og TEN i fravær av et medikament.

Andre agenter

Herbal medisiner, edderkopper, iopamidol (brukt til radiokontrast ), lakker , kvikksølv , psoralen (kombinert med ultrafiolett A for å behandle psoriasis ), og xenobiotika er blitt assosiert med utviklingen av AGEP i tilfelle rapporter .

Patofysiologi

Hovedartikkel: Alvorlige kutane bivirkninger § Patofysiologi

I likhet med andre medikamentinduserte SCAR-forstyrrelser, er AGEP en type IV overfølsomhetsreaksjon der et medikament eller dets metabolitt stimulerer cytotoksiske T-celler (dvs. CD8 + T-celler) eller T-hjelperceller (dvs. CD4 + T-celler) til å initiere autoimmune reaksjoner som angriper selv vev. SCAR er type IV, undertype IVb (DRESS syndrom), type IV, undertype IVc (SJS, SJS / TEN, TEN) eller type IV, undertype IVd (AGEP) overfølsomhetsreaksjoner. AGEP skiller seg derfor fra de andre SCAR-forstyrrelsene ved at det involverer vevskadende virkning av upassende aktiverte nøytrofiler og overdreven produksjon av cytokiner som stimulerer produksjon av, rekrutterer til vev og / eller aktivering av nøytrofiler ( Interleukin 8 , Interleukin 17 , GM -CSF ) og fremme medfødte immun- og autoimmune responser ( Interleukin 22 ).

AGEP skiller seg også fra de andre SCAR-forstyrrelsene med hensyn til bevisnivået som støtter den underliggende mekanismen der et legemiddel eller dets metabolitt stimulerer CD8 + T- eller CD4 + T-celler. Studier indikerer at mekanismen som et medikament eller dets metabolitter utfører denne stimuleringen innebærer å undergrave antigenpresentasjonsveiene til det medfødte immunsystemet . Et medikament eller en metabolitt binder kovalent med et vertsprotein for å danne en ikke-selv, medikamentrelatert epitop . En antigenpresenterende celle (APC) tar opp disse proteinene; fordøyer dem til små peptider; plasserer peptidene i et spor på den humane leukocyttantigen (dvs. HLA) komponenten i deres viktigste histokompatibilitetskompleks (dvs. MHC) (APC); og presenterer de MHC-assosierte peptidene til T-celle reseptoren på CD8 + T eller CD4 + T celler. De peptidene som uttrykker en medikamentrelatert, ikke-selv-epitop på deres HLA-A- , HLA-B- , HLA-C- , HLA-DM- , HLA-DO- , HLA-DP- , HLA-DQ- eller HLA-DR- proteiner kan binde seg til en T-celle-reseptor for å stimulere den reseptorbærende T-cellen til å angripe selvvev. Alternativt kan et medikament eller metabolitt også stimulere T-celler ved å sette det inn i sporet på et HLA-protein for å tjene som en ikke-selv-epitop, binde utenfor dette sporet for å endre et HLA-protein slik at det danner en ikke-selv-epitop, eller omgå APC ved å binde direkte til en T-celle reseptor. Imidlertid må ikke-selv-epitoper binde seg til spesifikke HLA- serotyper for å stimulere T-celler, og den menneskelige befolkningen uttrykker 13.000 forskjellige HLA-serotyper, mens et individ bare uttrykker en brøkdel av dem. Siden et SCAR-induserende medikament eller en metabolitt samhandler med bare en eller få HLA-serotyper, er deres evne til å indusere SCARs begrenset til de individer som uttrykker HLA-serotyper målrettet av medikamentet eller metabolitten. Således er bare sjeldne individer disponert for å utvikle SCAR som respons på et bestemt medikament på grunnlag av deres uttrykk for HLA-serotyper. Studier har identifisert flere HLA-serotyper assosiert med utvikling av DRESS-syndrom, SJS, SJS / TEN og TEN som respons på forskjellige legemidler som fremkaller disse lidelsene, utviklet tester for å identifisere individer som uttrykker disse serotypene, og bestemte derved at disse personene skulle unngå fornærmende narkotika. HLA-serotyper assosiert med AGEP og spesifikke medikamenter er ikke identifisert. En studie utført i 1995 identifisert av HLA-B51, HLA-DR11 og HLA-DQ3 av ukjente serotyper som er assosiert med utvikling av AGEP, men resultatene er ikke bekreftet, utvidet for å identifisere serotypene som er involvert, og er heller ikke nyttige for å identifisere individer disponert for å utvikle AGEP som svar på ethvert medikament. Tilsvarende har en spesifikk T-celle-reseptorvariant vært assosiert med utviklingen av DRESS syndrom, SJS, SJS / TEN og TEN, men ikke AGEP.

Variasjoner i ADME , dvs. individers effektivitet i å absorbere , distribuere , metabolisere og utskille et medikament) har vist seg å forekomme i tilfeller av DRESS-syndromet, SJS, SJS / TEN og TEN. Disse variasjonene påvirker nivåene og varigheten av et medikament eller medikamentmetabolitt i vev og påvirker derved legemidlets eller medikamentmetabolittens evne til å fremkalle SCAR.

I sjeldne tilfeller er utviklingen av AGEP rapportert å forekomme hos personer med tap av funksjonsmutasjoner i deres IL36RN- gen. Dette genet koder for interleukin 36-reseptorantagonisten (IL36RA). IL36RA blokkerer de pro-inflammatoriske handlingene til Interleukin-36 cytokiner (nemlig IL-36α , IL-36β og IL-36γ ) på keratinocytter , synoviocytter , dendrittiske celler , makrofager og T-celler . Det gjør det ved å binde til, men ikke stimulere, disse cytokinreseptorene, IL1RL2 og IL1RAP , og derved forstyrre interleukin-36 cytokinene 'binding til og stimulere IL1RL2 og IL1RAP. Imidlertid har IL36RN- tap av funksjonsmutasjon blitt rapportert i tilfeller av generalisert pustulær psoriasis . Tilstedeværelsen av denne mutasjonen i to tilsynelatende ikke-relaterte lidelser har ført til antydninger om at klassifisering av AGEP som en SCAR eller en form for psoriasis krever studier.

Diagnose

Diagnosen av AGEP kan være åpenbar i typiske tilfeller der et individ: har tatt et medikament som er kjent for å forårsake lidelsen; utvikler flere sterile pustler som ligger over store områder med rød hovent hud, begynner noen dager etter første legemiddelinntak; og har en histologi av biopsierte lesjoner som viser pustler like under hudens Stratum corneum (ytterste lag), apoptotiske (dvs. nekrotiske ) keratinocytter , spongiose i stratum spinosum , og infiltrasjon av disse vevene av nøytrofiler pluss, i mange, men ikke alle tilfeller, eosinofiler . Mange tilfeller av AGEP har imidlertid mindre tydelige kliniske trekk ved lidelsen. AGEP må skille seg fra generalisert pustulær psoriasis (GPP) som den deler mange kliniske og histologiske trekk med. En historie med psoriasis, tilstedeværelsen av typiske psoriasis hudlesjoner på tidspunktet for diagnosen, og histologisk bevis i hudlesjoner av nekrotiske keratinocytter, nøytrofilrike infiltrater, eosinofile infiltrater og / eller mangel på kronglete eller utvidede blodkar favoriserer en diagnose av å AGEP. Andre tilstander som noen ganger forveksles med AGEP inkluderer pustulære utbrudd forårsaket av bakterier, sopp, herpesviridae og varicella zoster-viruset (dvs. forårsakende middel til vannkopper ).

Flere tester har blitt foreslått å være nyttige for å støtte diagnosen og / eller implisere et bestemt legemiddel som årsak til AGEP, spesielt hos personer som utvikler hudlesjoner mens de tar flere medisiner. Disse inkluderer lappetester der det påføres små mengder mistenkte medisiner absorbert på flekker på huden; hudallergitester der legemidler påføres ved hudprikk eller intradermal injeksjon; og oral provokasjon der medisiner tas i en enkelt liten dose oralt. Disse testene har ikke blitt allment akseptert på grunn av deres ufølsomhet, og særlig med muntlige provokasjonstester, muligheten for å forårsake tilbakefall eller forverring eller lidelsen. In vitro-tester, inkludert blandede lymfocyttreaksjonstester der responsen fra individers mononukleære blodceller på mistenkte legemidler og ELISPOT- tester der spesifikke medikamentreaktive lymfocytter eller deres medikamentinduserte frigjøring av AGEP-mediatorer (f.eks. Interferon-γ interleukin 4 , eller granulysin ) måles, har heller ikke blitt vedtatt i stor grad på grunn av deres manglende spesifisitet.

Klassifisering

Forstyrrelsen er klassifisert i gruppen av alvorlige kutane bivirkninger (dvs. SCAR). SCAR-gruppen av lidelser inkluderer fire andre legemiddelinduserte hudreaksjoner: legemiddelreaksjon med eosinofili og systemiske symptomer (DRESS-syndrom), Stevens – Johnson syndrom (SJS), toksisk epidermal nekrolyse (TEN) og Stevens – Johnson / toksisk epidermal nekrolyseoverlapping syndrom (SJS / TEN). SJS, SJS / TEN og TEN, mens de opprinnelig ble beskrevet som distinkte bivirkningsinduserte kutane reaksjoner, betraktes nå som manifestasjoner av epidermal nekrolyse som bare skiller seg ut i forhold til hudinvolvering. Mens alle fem SCAR-lidelser er potensielt dødelige, har AGEP den laveste dødeligheten i gruppen.

Behandling

Behandlingen av AGEP begynner med umiddelbar opphør av det fornærmende stoffet. For personer som utvikler AGEP mens de tar flere legemidler, bør ikke-essensielle legemidler seponeres og essensielle medisiner bør erstattes av kjemisk urelaterte legemidler som brukes som alternativer til det / de utgåtte legemidlet (e). I tilfeller av flere legemiddelinntak kan hud- og / eller in vitro-testing være til nytte for å identifisere det fornærmende stoffet. Utover å identifisere og avbryte det fornærmende stoffet, kan personer med milde symptomer ikke kreve ytterligere behandling. De som er plaget av mer signifikante symptomer som kløe eller feber, kan kreve antihistaminer , topikale kortikosteroider , systemiske kortikosteroider og / eller febernedsettende midler . Personer som lider av lever-, lunge-, nyre- og / eller alvorlige hudkomplikasjoner kan kreve systemiske kortikosteroider med høye doser og organspesifikke inngrep. Hudinfeksjoner, som kan føre til sepsis , er potensielt dødelige komplikasjoner av AGEP; forebyggende metoder og rask behandling av slike infeksjoner med passende antibiotika og, om nødvendig, ytterligere støttende tiltak er kritiske i behandlingen av denne komplikasjonen. Samlet sett har imidlertid AGEP en dødelighet på mindre enn 5%, med nyere rapporter som ikke viser omkomne. Vanligvis har individer med AGEP raske restitusjonsnivåer selv når de opplever de siterte komplikasjonene.

Se også

Referanser

Eksterne linker

Klassifisering
Eksterne ressurser