Amitriptylin - Amitriptyline

Amitriptylin

Kliniske data
Uttale	/ ˌ æ m ɪ t r ɪ p t ɪ l jeg n /
Handelsnavn	Elavil, andre
AHFS / Drugs.com	Monografi
MedlinePlus	a682388
Lisensdata
graviditet kategori
Veier administrasjon	Ved munn , intramuskulær injeksjon
Narkotika klasse	Trisyklisk antidepressivum (TCA)
ATC -kode
Lovlig status
Lovlig status
Farmakokinetiske data
Biotilgjengelighet	45%-53%
Proteinbinding	96%
Metabolisme	Lever (CYP2D6, CYP2C19, CYP3A4)
Metabolitter	nortriptylin, ( E ) -10-hydroksynortriptylin
Eliminering halveringstid	21 timer
Utskillelse	Urin : 12-80% etter 48 timer; avføring: ikke studert
Identifikatorer
IUPAC navn 3- (10,11-dihydro- 5H- dibenzo [ a , d ] cycloheptene-5-yliden) -N , N- dimethylpropan-1-amine
CAS -nummer
PubChem CID
IUPHAR/BPS
DrugBank
ChemSpider
UNII
KEGG
ChEBI
CHEMBL
CompTox Dashboard ( EPA )
ECHA InfoCard	100.000.038
Kjemiske og fysiske data
Formel	C 20 H 23 N
Molar masse	277.411  g · mol −1
3D -modell ( JSmol )
Smeltepunkt	197,5 ° C (387,5 ° F)
SMIL c3cc2c (/C (c1c (cccc1) CC2) = C \ CCN (C) C) cc3
InChI InChI = 1S/C20H23N/c1-21 (2) 15-7-12-20-18-10-5-3-8-16 (18) 13-14-17-9-4-6-11-19 ( 17) 20/h3-6,8-12H, 7,13-15H2,1-2H3 Y Nøkkel: KRMDCWKBEZIMAB-UHFFFAOYSA-N Y
(bekrefte)

Amitriptylin , blant annet solgt under merkenavnet Elavil , er et trisyklisk antidepressivt middel som hovedsakelig brukes til å behandle alvorlig depressiv lidelse og en rekke smertesyndromer fra nevropatisk smerte til fibromyalgi til migrene og spenningshodepine . På grunn av hyppigheten og fremtredende bivirkninger, regnes amitriptylin generelt som en annenlinjebehandling for disse indikasjonene.

De vanligste bivirkningene er munntørrhet, døsighet, svimmelhet, forstoppelse og vektøkning. Det er verdt å merke seg seksuell dysfunksjon, hovedsakelig observert hos menn. Glaukom , levertoksisitet og unormale hjerterytmer er sjeldne, men alvorlige bivirkninger. Amitriptylins blodnivå varierer betydelig fra person til person, og amitriptylin interagerer med mange andre medisiner som potensielt kan forverre bivirkningene.

Amitriptylin ble oppdaget på slutten av 1950 -tallet av forskere ved Merck og godkjent av US Food and Drug Administration (FDA) i 1961. Det er på Verdens helseorganisasjons liste over essensielle medisiner . Det er tilgjengelig som en generisk medisin . I 2019 var det den 94. mest foreskrevne medisinen i USA, med mer enn 8  millioner resepter.

Medisinske bruksområder

Amitriptylin er indisert for behandling av alvorlig depressiv lidelse og nevropatisk smerte og for forebygging av migrene og kronisk spenningshodepine . Det kan brukes til behandling av nattlig enurese hos barn eldre enn 6 år etter at andre behandlinger har mislyktes.

Depresjon

Amitriptylin er effektivt mot depresjon, men det brukes sjelden som et førstelinje antidepressivt middel på grunn av dets høyere toksisitet ved overdosering og generelt dårligere toleranse. Det kan prøves mot depresjon som en annenlinjeterapi, etter at andre behandlinger mislyktes. For behandlingsresistent ungdomsdepresjon eller for kreftrelatert depresjon er amitriptylin ikke bedre enn placebo. Det brukes noen ganger til behandling av depresjon ved Parkinsons sykdom , men det mangler bevis for det.

Smerte

Amitriptylin lindrer smertefull diabetisk nevropati . Det anbefales av en rekke retningslinjer som en første- eller andrelinjebehandling. Det er like effektivt for denne indikasjonen som gabapentin eller pregabalin, men tolereres mindre godt.

Lave doser av amitriptylin forbedrer søvnforstyrrelser moderat og reduserer smerte og tretthet forbundet med fibromyalgi . Det anbefales for fibromyalgi ledsaget av depresjon av Association of the Scientific Medical Societies i Tyskland og som et alternativ for andre fibromyalgi, med trening som det første linjealternativet, av European League Against Rheumatism . Kombinasjoner av amitriptylin og fluoksetin eller melatonin kan redusere fibromyalgi bedre enn medisiner alene.

Det er noen (lav kvalitet) bevis på at amitriptylin kan redusere smerter hos kreftpasienter. Det anbefales bare som en andre linjeterapi for ikke-cellegift-indusert nevropatisk eller blandet nevropatisk smerte, hvis opioider ikke ga ønsket effekt.

Det finnes moderate bevis for bruk av amitriptylin mot atypiske ansiktsmerter . Amitriptylin er ineffektivt for HIV-assosiert nevropati.

Hodepine

Amitriptylin er sannsynligvis effektivt for forebygging av periodisk migrene hos voksne. Amitriptylin har samme effekt som venlafaksin og topiramat, men har en større belastning på bivirkninger enn topiramat. For mange pasienter er selv små doser av amitriptylin nyttige, noe som kan gjøre det mulig å minimere bivirkningene. Amitriptylin er ikke signifikant forskjellig fra placebo når det brukes til forebygging av migrene hos barn.

Amitriptylin kan redusere hyppigheten og varigheten av hodepine med kronisk spenning , men det er forbundet med verre bivirkninger enn mirtazapin . Samlet sett anbefales amitriptylin for profylakse av hodepine av spenning , sammen med livsstilsråd, som bør omfatte unngåelse av smertestillende og koffein.

Andre indikasjoner

Amitriptylin er effektivt for behandling av irritabel tarmsyndrom ; På grunn av bivirkningene bør den imidlertid være forbeholdt utvalgte pasienter som andre agenter ikke virker for. Det er utilstrekkelig bevis for å støtte bruken av magesmerter hos barn med funksjonelle gastrointestinale lidelser.

Trisykliske antidepressiva reduserer hyppigheten, alvorlighetsgraden og varigheten av sykliske oppkastssyndromepisoder . Amitriptylin, som den mest brukte av dem, anbefales som et førstelinjemedisin for behandlingen.

Amitriptylin kan forbedre smerte og hast intensitet forbundet med blæresmerte syndrom og kan brukes til behandling av dette syndromet. Amitriptylin kan brukes til behandling av nattlig enurese hos barn. Imidlertid opprettholdes ikke effekten etter at behandlingen er avsluttet. Alarmterapi gir bedre kortsiktige og langsiktige resultater.

I USA brukes amitriptylin ofte hos barn med ADHD som tillegg til stimulerende medisiner uten bevis eller retningslinjer som støtter denne praksisen. Mange leger i Storbritannia foreskriver vanligvis amitriptylin for søvnløshet ; imidlertid kunne Cochrane -korrekturlesere ikke finne noen randomiserte kontrollerte studier som kunne støtte eller tilbakevise denne praksisen.

Kontraindikasjoner og forholdsregler

De kjente kontraindikasjonene til amitriptylin er:

Amitriptylin bør brukes med forsiktighet hos pasienter med epilepsi , nedsatt leverfunksjon, feokromocytom , urinretensjon , forstørrelse av prostata , hypertyreose og pylorisk stenose .

Hos pasienter med den sjeldne tilstanden av grunt fremre kammer i øyebollet og smal fremre kammervinkel , kan amitriptylin fremkalle angrep av akutt glaukom på grunn av utvidelse av pupillen. Det kan forverre psykose hvis det brukes mot depresjon med schizofreni , eller føre til overgang til mani hos de med bipolar lidelse .

CYP2D6 -dårlige metaboliserere bør unngå amitriptylin på grunn av økte bivirkninger. Hvis det er nødvendig å bruke det, anbefales en halv dose. Amitriptylin kan brukes under graviditet og amming, i tilfeller der SSRI ikke virker.

Bivirkninger

De hyppigste bivirkningene som forekommer hos 20% eller flere av brukerne, er munntørrhet, døsighet, svimmelhet, forstoppelse og vektøkning (i gjennomsnitt 1,8 kg). Andre vanlige bivirkninger (hos 10% eller mer) er synsproblemer ( amblyopi , tåkesyn), takykardi , økt appetitt, tremor , tretthet / asteni / nedsatt følelse og dyspepsi .

En mindre vanlig bivirkning av amitriptylin er problemer med vannlating (8,7%).

Amitriptylin-assosiert seksuell dysfunksjon (forekommer med en frekvens på 6,9%) ser ut til å være hovedsakelig begrenset til menn med depresjon og uttrykkes hovedsakelig som erektil dysfunksjon og lav libido lidelse, med mindre frekvens av ejakulatoriske og orgasme problemer. Frekvensen av seksuell dysfunksjon hos menn behandlet for andre indikasjoner på at depresjon og hos kvinner er ikke vesentlig forskjellig fra placebo.

Levertestavvik forekommer hos 10-12% av pasientene på amitriptylin, men er vanligvis milde, asymptomatiske og forbigående, med konsekvent forhøyet alanintransaminase hos 3% av alle pasientene. Økningen av enzymene over den 3-doble terskelen for levertoksisitet er uvanlig, og tilfeller av klinisk tilsynelatende levertoksisitet er sjeldne; likevel er amitriptylin plassert i gruppen av antidepressiva med større risiko for levertoksisitet.

Amitriptylin forlenger QT -intervallet . Denne forlengelsen er relativt liten ved terapeutiske doser, men blir alvorlig ved overdosering.

Overdose

Symptomene og behandlingen av en overdose er stort sett de samme som for de andre TCA, inkludert presentasjon av serotoninsyndrom og bivirkninger. De British National Formulary notater som amitriptylin kan være spesielt farlig i overdose, slik at det og andre TCA er ikke lenger anbefalt som førstelinjebehandling for depresjon. Behandlingen av overdosering er for det meste støttende, ettersom ingen spesifikk motgift mot overdosering av amitriptylin er tilgjengelig. Aktivt trekull kan redusere absorpsjonen hvis den gis innen 1-2 timer etter inntak. Hvis den berørte personen er bevisstløs eller har nedsatt gagrefleks, kan et nasogastrisk rør brukes til å levere det aktive kullet i magen. EKG -overvåking for hjerte -ledningsforstyrrelser er avgjørende, og hvis en blir funnet, anbefales det å følge nøye med på hjertefunksjonen. Kroppstemperaturen bør reguleres med tiltak som oppvarming av tepper om nødvendig. Hjerteovervåking anbefales i minst fem dager etter overdosen. Benzodiazepiner anbefales for å kontrollere anfall. Dialyse er ikke til nytte på grunn av den høye graden av proteinbinding med amitriptylin.

Interaksjoner

Siden amitriptylin og dets aktive metabolitt nortriptylin hovedsakelig metaboliseres av cytokromer CYP2D6 og CYP2C19 (se Amitriptylin#farmakologi ), forventes det at inhibitorene av disse enzymene viser farmakokinetiske interaksjoner med amitriptylin. I henhold til forskrivningsinformasjonen kan interaksjonen med CYP2D6 -hemmere øke plasmanivået av amitriptylin. Resultatene i den andre litteraturen er imidlertid inkonsekvente: samtidig administrering av amitriptylin med en kraftig CYP2D6-hemmer paroksetin øker plasmanivået av amitriptylin to ganger og den viktigste aktive metabolitten nortriptylin 1,5 ganger, men kombinasjon med mindre kraftig CYP2D6 hemmere tioridazin eller levomepromazin påvirker ikke nivået av amitriptylin og øker nortriptylinet med omtrent 1,5 ganger; en moderat CYP2D6 -hemmer fluoksetin ser ikke ut til å ha en signifikant effekt på nivåene av amitriptylin eller nortriptylin. Et tilfelle av klinisk signifikant interaksjon med potent CYP2D6 -hemmer terbinafin er rapportert.

En kraftig hemmer av CYP2C19 og andre cytokromer fluvoksamin øker nivået av amitriptylin to ganger mens det reduserer nivået av nortriptylin noe. Lignende endringer skjer med en moderat hemmer av CYP2C19 og andre cytokromer cimetidin : amitriptylinnivået øker med omtrent 70%, mens nortriptylin reduseres med 50%. CYP3A4 -hemmer ketokonazol øker amitriptylinnivået med omtrent en fjerdedel. På den annen side reduserer cytokrom P450 -induktorer som karbamazepin og johannesurt nivåene av både amitriptylin og nortriptylin

Orale prevensjonsmidler kan øke blodnivået av amitriptylin med så høyt som 90%. Valproat øker moderat nivået av amitriptylin og nortriptylin gjennom en uklar mekanisme.

Forskriftsinformasjonen advarer om at kombinasjonen av amitriptylin med monoaminooksidasehemmere kan forårsake potensielt dødelig serotoninsyndrom ; Dette har imidlertid vært bestridt. Forskriftsinformasjonen advarer om at noen pasienter kan oppleve en stor økning i amitriptylinkonsentrasjonen i nærvær av topiramat. Imidlertid sier annen litteratur at det er liten eller ingen interaksjon: i en farmakokinetisk studie økte topiramat bare nivået av amitriptylin med 20% og nortriptylin med 33%.

Amitriptilin motvirker den antihypertensive virkningen av guanetidin . Når det gis sammen med amitriptylin, kan andre antikolinerge midler resultere i hyperpyreksi eller paralytisk ileus . Samtidig administrering av amitriptylin og disulfiram anbefales ikke på grunn av potensialet for utvikling av giftig delirium. Amitriptylin forårsaker en uvanlig type interaksjon med antikoagulant fenprocoumon hvor store svingninger i protrombintiden er observert.

Farmakologi

Farmakodynamikk

Amitriptylin hemmer serotonintransportør (SERT) og noradrenalin -transportør (NET). Det metaboliseres til nortriptylin , en sterkere noradrenalinopptakshemmere , noe som ytterligere forsterker amitriptylins effekter på noradrenalinopptak (se tabellen til høyre).

Amitriptylin virker i tillegg som en kraftig hemmer av serotonin 5 -HT _2A , 5 -HT _2C , α _1A -adrenerge , histamin H ₁ og M ₁ -M ₅ muskarin acetylkolin reseptorer (se tabellen til høyre).

Amitriptylin er en ikke-selektiv blokker av flere ionekanaler, spesielt spenningsgaterte natriumkanaler Na _v 1.3 , Na _v 1.5 , Na _v 1.6 , Na _v 1.7 og Na _v 1.8 , spenningsgaterte kaliumkanaler K _v 7.2 / K _v 7.3 , K _v 7.1 , K _v 7.1 / KCNE1 og hERG .

Virkningsmekanismen

Inhibering av serotonin- og noradrenalin -transportører av amitriptylin resulterer i forstyrrelser i neuronal gjenopptak av serotonin og noradrenalin. Siden gjenopptaksprosessen er viktig fysiologisk for å avslutte overføringsaktivitet, kan denne handlingen potensere eller forlenge aktiviteten til serotonergiske og adrenerge nevroner og antas å ligge til grunn for antidepressiv aktivitet av amitriptylin.

Hemming av noradrenalinopptak som fører til økt konsentrasjon av noradrenalin i den bakre grå kolonnen i ryggmargen ser ut til å være mest ansvarlig for den smertestillende virkningen av amitriptylin. Økt nivå av noradrenalin øker basalaktiviteten til alfa-2 adrenerge reseptorer , som formidler en smertestillende effekt ved å øke gamma-aminosmørsyreoverføring blant spinal interneuroner . Amitriptylins blokkerende effekt på natriumkanaler kan også bidra til dets effekt under smertetilstander.

Farmakokinetikk

Amitriptylin absorberes lett fra mage-tarmkanalen (90-95%). Absorpsjonen er gradvis med maksimal konsentrasjon i blodplasma oppnådd etter ca. 4 timer. Omfattende metabolisme ved første passering gjennom leveren fører til gjennomsnittlig biotilgjengelighet på omtrent 50%(45%-53%). Amitriptylin metaboliseres hovedsakelig av CYP2C19 til nortriptylin og av CYP2D6 som fører til en rekke hydroksylerte metabolitter, med den viktigste blant dem ( E ) -10-hydroksynortriptylin (se metabolisme), og i mindre grad av CYP3A4 .

Metabolisme av amitriptylin til de viktigste aktive metabolittene.

Nortriptylin , den viktigste aktive metabolitten av amitriptylin, er et antidepressivt middel i seg selv. Nortriptylin når 10% høyere nivå i blodplasma enn det overordnede stoffet amitriptylin og 40% større areal under kurven , og dets virkning er en viktig del av den samlede virkningen av amitriptylin.

En annen aktiv metabolitt er ( E ) -10-hydroksynortiptylin, som er en noradrenalin opptakshemmer fire ganger svakere enn nortriptylin. ( E ) -10-hydroksynortiptylin blodnivå er sammenlignbart med nivået for nortriptylin, men nivået av cerebrospinalvæske , som er en nær proxy for hjernekonsentrasjonen av et legemiddel, er to ganger høyere enn notriptylins. Basert på dette ble ( E ) -10-hydroksynortiptylin foreslått å bidra betydelig til antidepressiv effekt av amitriptylin.

Blodnivået av amitriptylin og nortriptylin og farmakokinetikken til amitriptylin generelt, med klaringsforskjell på opptil 10 ganger, varierer mye mellom individer. Variasjonen i området under kurven i steady state er også høy, noe som gjør en sakte titrering av dosen nødvendig.

I blodet er amitriptylin 96% bundet til plasmaproteiner; nortriptylin er 93–95% bundet, og ( E ) -10-hydroksynortiptylin er omtrent 60% bundet. Amitriptylin har en eliminasjonshalveringstid på 21 timer, nortriptylin - 23–31 timer og ( E ) -10 -hydroksynortiptylin - 8-10 timer. I løpet av 48 timer elimineres 12-80% av amitriptylin i urinen, hovedsakelig som metabolitter. 2% av det uforandrede stoffet skilles ut i urinen. Eliminering i avføring er tilsynelatende ikke undersøkt.

Terapeutiske nivåer av amitriptylin varierer fra 75 til 175 ng/ml (270–631 nM) eller 80–250 ng/ml av både amitriptylin og dets metabolitt nortriptylin.

Farmakogenetikk

Siden amitriptylin hovedsakelig metaboliseres av CYP2D6 og CYP2C19, kan genetiske variasjoner i genene som koder for disse enzymene påvirke metabolismen, noe som fører til endringer i konsentrasjonene av stoffet i kroppen. Økte konsentrasjoner av amitriptylin kan øke risikoen for bivirkninger, inkludert bivirkninger av antikolinerg og nervesystem, mens reduserte konsentrasjoner kan redusere stoffets effekt.

Enkeltpersoner kan kategoriseres i forskjellige typer CYP2D6 eller CYP2C19 metaboliserere avhengig av hvilke genetiske variasjoner de bærer. Disse metabolisator -typene inkluderer dårlige, mellomliggende, omfattende og ultrarapide metaboliserere. De fleste individer (omtrent 77–92%) er omfattende metaboliserere, og har "normal" metabolisme av amitriptylin. Dårlige og mellomliggende metaboliserere har redusert metabolisme av stoffet sammenlignet med omfattende metaboliserere; Pasienter med disse metabolisator -typene kan ha økt sannsynlighet for å oppleve bivirkninger. Ultrarapid metabolizers bruker amitriptylin mye raskere enn omfattende metabolizers; pasienter med denne metaboliserertypen kan ha større sjanse for å oppleve farmakologisk svikt.

Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium anbefaler å unngå amitriptylin hos pasienter som er CYP2D6 ultrarapide eller dårlige metaboliserere, på grunn av risikoen for henholdsvis mangel på effekt og bivirkninger. Konsortiet anbefaler også å vurdere et alternativt legemiddel som ikke metaboliseres av CYP2C19 hos pasienter som er CYP2C19 ultrarapide metabolizers. En reduksjon i startdosen anbefales for pasienter som er CYP2D6 mellommetaboliserende og CYP2C19 dårlige metaboliserere. Hvis bruk av amitriptylin er berettiget, anbefales terapeutisk legemiddelovervåking for å veilede dosejusteringer. Den nederlandske farmakogenetiske arbeidsgruppen anbefaler også å velge et alternativt legemiddel eller overvåke plasmakonsentrasjoner av amitriptylin hos pasienter som er CYP2D6 -fattige eller ultrarapide metaboliserere, og velge et alternativt legemiddel eller redusere startdosen hos pasienter som er CYP2D6 -mellommetaboliserer.

Kjemi

Kjemisk syntese av amitriptylin.

Amitriptylin er et svært lipofilt molekyl med en oktanol-vann-fordelingskoeffisient (pH 7,4) på ​​3,0, mens log P for den frie basen ble rapportert til 4,92. Løseligheten av den frie basen amitriptylin i vann er 14 mg/L. Amitriptylin fremstilles ved å omsette benzosuberon med 3- (dimetylamino) propylmagnesiumklorid og deretter varme det resulterende mellomproduktet med saltsyre for å eliminere vann.

Historie

Amitriptylin ble først utviklet av det amerikanske farmasøytiske selskapet Merck på slutten av 1950 -tallet. I 1958 henvendte Merck seg til en rekke kliniske forskere som foreslo å gjennomføre kliniske studier av amitriptylin for schizofreni. En av disse forskerne, Frank Ayd , foreslo i stedet å bruke amitriptylin for depresjon. Ayd behandlet 130 pasienter og rapporterte i 1960 at amitriptylin hadde antidepressive egenskaper som ligner på en annen, og den eneste kjente den gang, trisykliske antidepressiva imipramin . Etter dette godkjente US Food and Drug Administration amitriptylin for depresjon i 1961.

I Europa, på grunn av en finurlighet av patentloven på den tiden som tillot patenter bare på den kjemiske syntesen, men ikke på selve stoffet, var Roche og Lundbeck i stand til uavhengig å utvikle og markedsføre amitriptylin på begynnelsen av 1960 -tallet.

Ifølge forskning fra historikeren for psykofarmakologi David Healy ble amitriptylin et mye større salgsmedisin enn forløperen imipramin på grunn av to faktorer. For det første har amitriptylin mye sterkere angstdempende effekt. For det andre gjennomførte Merck en markedsføringskampanje som økte klinikernes bevissthet om depresjon som en klinisk enhet.

Samfunn og kultur

To esker med amitriptylin (Endep) i 10 og 25 mg doser

Den engelske folkesangeren Nick Drake døde av en overdose av Tryptizol i 1974.

Senteni Masango , kona til Swaziland King Mswati, døde 5. april 2019 etter å ha begått selvmord ved å overdose 40 amytriptylinkapsler.

I filmen The Many Saints of Newark fra 2021 er amitriptylin (referert til med merkenavnet Elavil) en del av filmens plotlinje.

Generiske navn

Amitriptylin er det engelske og franske generiske navnet på stoffet og dets INN , BAN og DCF , mens amitriptylinhydroklorid er dets USAN , USP , BANM og JAN . Det generiske navnet på spansk og italiensk og DCIT er amitriptilina , på tysk er Amitriptylin , og på latin er amitriptylinum . Embonatsaltet er kjent som amitriptylinembonat , som er dets BANM , eller som amitriptylinpamoat uoffisielt.

Forskning

De få randomiserte kontrollerte studiene som undersøkte amitriptylins effekt ved spiseforstyrrelse har vært nedslående.

Referanser

Videre lesning

• Dean L (mars 2017). "Amitriptylinbehandling og CYP2D6 og CYP2C19 Genotype" . I Pratt VM, McLeod HL, Rubinstein WS, et al. (red.). Sammendrag av medisinsk genetikk . Nasjonalt senter for bioteknologisk informasjon (NCBI). PMID  28520380 .

Eksterne linker

• "Amitriptylin" . Legemiddelinformasjonsportal . US National Library of Medicine.