Indole - Indole

Indole
Skjelettformel med nummereringsskjema
Ball-and-stick-modell av indol
Plassfyllende modell av indol
Navn
Foretrukket IUPAC -navn
1 H -Indole
Andre navn
2,3-benzopyrrol, ketol,
1-benzazol
Identifikatorer
3D -modell ( JSmol )
3DMet
107693
ChEBI
CHEMBL
ChemSpider
DrugBank
ECHA InfoCard 100.004.019 Rediger dette på Wikidata
EC -nummer
3477
KEGG
RTECS -nummer
UNII
  • InChI = 1S/C8H7N/c1-2-4-8-7 (3-1) 5-6-9-8/h1-6,9H kryss avY
    Nøkkel: SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N kryss avY
  • InChI = 1/C8H7N/c1-2-4-8-7 (3-1) 5-6-9-8/h1-6,9H
    Nøkkel: SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYAI
  • C12 = C (C = CN2) C = CC = C1
Egenskaper
C 8 H 7 N
Molar masse 117,151  g · mol −1
Utseende Hvitt fast stoff
Lukt Avføring eller jasmin som
Tetthet 1,1747 g / cm 3 , fast
Smeltepunkt 52 til 54 ° C (126 til 129 ° F; 325 til 327 K)
Kokepunkt 253 til 254 ° C (487 til 489 ° F; 526 til 527 K)
0,19 g/100 ml (20 ° C)
Løselig i varmt vann
Surhet (p K a ) 16,2
(21,0 i DMSO )
Grunnleggende (p K b ) 17.6
-85,0 · 10 −6 cm 3 /mol
Struktur
Pna2 1
Planar
2,11  D i benzen
Farer
viktigste farer Hudsensibiliserende
Sikkerhetsdatablad [1]
GHS -piktogrammer GHS06: GiftigGHS07: Farlig
GHS Signalord Fare
H302 , H311
P264 , P270 , P280 , P301+312 , P302+352 , P312 , P322 , P330 , P361 , P363 , P405 , P501
Flammepunkt 121 ° C (250 ° F; 394 K)
Relaterte forbindelser
benzen , benzofuran ,
karbazol , karbolin ,
inden , benzotiofen ,
indolin ,
isatin , metylindol ,
oksindol , pyrrol ,
skatol , benzofosfol
Med mindre annet er angitt, gis data for materialer i standardtilstand (ved 25 ° C [77 ° F], 100 kPa).
kryss avY bekreft  ( hva er   ?) kryss avY☒N
Infobox -referanser

Indol er en aromatisk heterosyklisk organisk forbindelse med formel C 8 H 7 N . Den har en syklisk struktur, bestående av en seksleddet benzenring smeltet til en femleddet pyrrolring . Indol er utbredt i det naturlige miljøet og kan produseres av en rekke bakterier . Som et intercellulært signalmolekyl regulerer indol ulike aspekter ved bakteriell fysiologi, inkludert spordannelse , plasmidstabilitet , resistens mot legemidler , dannelse av biofilm og virulens . Den aminosyren tryptofan er et indolderivat, og forløperen for den nevrotransmitteren serotonin .

Generelle egenskaper og forekomst

Indol er et fast stoff ved romtemperatur. Det forekommer naturlig i menneskelig avføring og har en intens fekal lukt . Ved svært lave konsentrasjoner har den imidlertid en blomstret lukt og er en bestanddel av mange parfymer . Det forekommer også i kulltjære .

Den tilsvarende substituenten kalles indolyl .

Indol gjennomgår elektrofil substitusjon , hovedsakelig i posisjon 3 (se diagram i høyre margin). Substituerte indoler er strukturelle elementer i (og for noen forbindelser, de syntetiske forløperne for) tryptofan-avledede tryptaminalkaloider , som inkluderer nevrotransmitterne serotonin og melatonin , så vel som de naturlig forekommende psykedeliske stoffene dimetyltryptamin og psilocybin . Andre indoliske forbindelser omfatter plantehormonet auxin (indolyl-3-eddiksyre, IAA ), tryptophol , anti-inflammatorisk medikament indomethacin , og betablokker pindolol .

Navnet indole er et portmanteau av ordene ind igo og ole um , siden indol først ble isolert ved behandling av indigo -fargestoffet med oleum.

Historie

Baeyers opprinnelige struktur for indole, 1869

Indolkjemi begynte å utvikle seg med studiet av fargestoffet indigo . Indigo kan konverteres til isatin og deretter til oksindol . Så, i 1866, reduserte Adolf von Baeyer oksindol til indol ved hjelp av sinkstøv . I 1869 foreslo han en formel for indol (til venstre).

Enkelte indolderivater var viktige fargestoffer frem til slutten av 1800 -tallet. På 1930 -tallet ble interessen for indol intensivert da det ble kjent at indolsubstituenten er tilstede i mange viktige alkaloider , kjent som indolalkaloider (f.eks. Tryptofan og auxiner ), og den er fortsatt et aktivt forskningsområde i dag.

Biosyntese og funksjon

Indol biosyntetiseres i shikimatveien via antranilat . Det er et mellomprodukt i biosyntesen til tryptofan , der det holder seg inne i tryptofansyntasemolekylet mellom fjerning av 3-fosfoglyseraldehyd og kondensering med serin . Når indol er nødvendig i cellen, produseres det vanligvis av tryptofan av tryptofanase .

Indol produseres via antranilat og reagerer videre for å gi aminosyren tryptofan.

Som et intercellulært signalmolekyl regulerer indol ulike aspekter ved bakteriell fysiologi, inkludert spordannelse , plasmidstabilitet , resistens mot legemidler , dannelse av biofilm og virulens . En rekke indolderivater har viktige mobilfunksjoner, inkludert nevrotransmittere som serotonin .

Tryptofanmetabolisme av menneskelig gastrointestinal mikrobiota (
)
Metabolismediagram over tryptofan
Tryptofanase -
uttrykker
bakterier
Intestinal immuncellene

Mucosal homeostase:
↓ TNF-oc
↑ Junction protein-
kodende mRNA-
Nervebeskyttende :
↓ Aktivering av gliaceller og astrocytter
↓ 4-hydroksy-2-nonenal nivåer
↓ DNA-skade
- Antioksidant
-Inhibits p-amyloid fibrildannelse
Opprettholder mucosal reaktivitet:
↑ IL-22 produksjon
Bildet ovenfor inneholder klikkbare lenker
Dette diagrammet viser biosyntesen av bioaktive forbindelser (indol og visse andre derivater) fra tryptofan fra bakterier i tarmen. Indol produseres av tryptofan av bakterier som uttrykker tryptofanase . Clostridium sporogenes metaboliserer tryptofan til indol, og deretter 3-indolepropionic syre (IPA), en svært potent neurobeskyttende antioksidant som scavenges hydroksylradikaler . IPA binder seg til Pregnane X -reseptoren (PXR) i tarmceller, og letter dermed mucosal homeostase og barrierefunksjon . Etter absorpsjon fra tarmen og distribusjon til hjernen, gir IPA en nevrobeskyttende effekt mot cerebral iskemi og Alzheimers sykdom . Lactobacillus- arter metaboliserer tryptofan til indol-3-aldehyd (I3A) som virker på arylhydrokarbonreseptoren (AhR) i tarmimmunceller , og igjen øker interleukin-22 (IL-22) produksjon. Indol utløser selv sekresjonen av glukagonlignende peptid-1 (GLP-1) i tarm L-celler og fungerer som en ligand for AhR. Indol kan også metaboliseres av leveren til indoksylsulfat , en forbindelse som er giftig i høye konsentrasjoner og forbundet med vaskulær sykdom og nedsatt nyrefunksjon . AST-120 ( aktivt kull ), en tarmsorbent som tas gjennom munnen , adsorberer indol, noe som igjen reduserer konsentrasjonen av indoksylsulfat i blodplasma.

Medisinske applikasjoner

Indoles og deres derivater er lovende mot tuberkulose , malaria , diabetes , kreft , migrene , kramper , hypertensjon , bakterielle infeksjoner av meticillinresistent Staphylococcus aureus ( MRSA ) og til og med virus .

Syntetiske ruter

Indol og dets derivater kan også syntetiseres ved en rekke metoder.

De viktigste industrielle rutene starter fra anilin via dampfasereaksjon med etylenglykol i nærvær av katalysatorer :

Reaksjon av anilin og etylenglykol for å gi indol.

Generelt utføres reaksjoner mellom 200 og 500 ° C. Utbyttet kan være så høyt som 60%. Andre forløpere til indol inkluderer formyltoluidin , 2-etylanilin og 2- (2-nitrofenyl) etanol, som alle gjennomgår sykliseringer .


Leimgruber - Batcho indolsyntese

Hovedartikkel: Leimgruber - Batcho indolsyntese
Leimgruber - Batcho indolsyntesen

Den Leimgruber-Batcho indolsyntese er en effektiv metode for å syntetisere indol og substituerte indoler. Opprinnelig beskrevet i et patent i 1976, er denne metoden høytytende og kan generere substituerte indoler. Denne metoden er spesielt populær i farmasøytisk industri , hvor mange farmasøytiske legemidler består av spesielt substituerte indoler.

Fischer indolsyntese

Hovedartikkel: Fischer indolsyntese
Fischer indolsyntesen
En-pott mikrobølge-assistert syntese av indol fra fenylhydrazin og pyruvinsyre

En av de eldste og mest pålitelige metodene for å syntetisere substituerte indoler er Fischer indolsyntesen , utviklet i 1883 av Emil Fischer . Selv om syntesen av indolen i seg selv er problematisk ved bruk av Fischer-indolsyntesen, brukes den ofte til å generere indoler substituert i 2- og/eller 3-posisjonene. Indol kan imidlertid fremdeles syntetiseres ved bruk av Fischer-indolsyntesen ved å omsette fenylhydrazin med pyruvinsyre etterfulgt av dekarboksylering av den dannede indol-2-karboksylsyre. Dette har også blitt oppnådd i en en-pott-syntese ved bruk av mikrobølgestråling.

Andre indoldannende reaksjoner

Kjemiske reaksjoner av indol

Grunnleggende

I motsetning til de fleste aminer er indol ikke grunnleggende : akkurat som pyrrol betyr ringens aromatiske karakter at det eneste elektronparet på nitrogenatomet ikke er tilgjengelig for protonasjon. Sterke syrer som saltsyre kan imidlertid protonere indol. Indol er hovedsakelig protonert ved C3, i stedet for N1, på grunn av den enaminlignende reaktiviteten til delen av molekylet som ligger utenfor benzenringen . Den protonerte formen har en p K a på -3,6. Følsomheten til mange indoliske forbindelser (f.eks. Tryptaminer ) under sure forhold er forårsaket av denne protonasjonen.

Elektrofil substitusjon

Den mest reaktive posisjonen på indol for elektrofil aromatisk substitusjon er C3, som er 10 13 ganger mer reaktiv enn benzen . For eksempel alkyleres det av fosforylert serin i biosyntesen til aminosyren tryptofan. Vilsmeier - Haack -formylering av indol vil finne sted ved romtemperatur utelukkende ved C3.

Vilsmeyer - Haack -formyleringen av indol

Siden den pyrroliske ringen er den mest reaktive delen av indol, finner elektrofil substitusjon av den karbocykliske (benzen) ringen vanligvis sted først etter at N1, C2 og C3 er substituert. Et bemerkelsesverdig unntak oppstår når elektrofil substitusjon utføres under forhold som er tilstrekkelig sure til å uttømmende protonere C3. I dette tilfellet er C5 det vanligste stedet for elektrofilt angrep.

Gramin , et nyttig syntetisk mellomprodukt, produseres via en Mannich -reaksjon av indol med dimetylamin og formaldehyd . Det er forløperen til indol-3-eddiksyre og syntetisk tryptofan.

Syntese av gramin fra indol

N -H surhet og organometalliske indol -anionkomplekser

N -H -senteret har ap K a 21 i DMSO , slik at det kreves svært sterke baser som natriumhydrid eller n -butyllitium og vannfrie forhold for fullstendig deprotonering . De resulterende organometaliske derivatene kan reagere på to måter. De mer ioniske salter som natrium- eller kaliumforbindelsene har en tendens til å reagere med elektrofiler ved nitrogen-1, mens de mer kovalente magnesiumforbindelsene ( indol Grignard-reagenser ) og (spesielt) sinkkomplekser har en tendens til å reagere ved karbon 3 (se figuren nedenfor). På analog måte har polare aprotiske løsningsmidler som DMF og DMSO en tendens til å favorisere angrep på nitrogenet, mens upolare løsningsmidler som toluen favoriserer C3 -angrep.

Dannelse og reaksjoner av indolanionen

Kullsyre og C2 -litisering

Etter N -H -protonen er hydrogenet ved C2 det nest sureste protonet på indol. Reaksjon av N -beskyttede indoler med butyllitium eller litiumdiisopropylamid resulterer i litiering utelukkende ved C2 -stillingen. Denne sterke nukleofilen kan deretter brukes som sådan med andre elektrofiler.

2-stillings litiering av indol

Bergman og Venemalm utviklet en teknikk for å litere 2-posisjonen til usubstituert indol, det samme gjorde Katritzky.

Oksidasjon av indol

På grunn av indolens elektronrike natur oksideres det lett . Enkle oksidanter som N -bromsuccinimid vil selektivt oksidere indol 1 til oksindol ( 4 og 5 ).

Oksidasjon av indol av N-bromsuksinimid

Cycloadditions of indole

Bare C2 - C3 pi -bindingen til indol er i stand til å sykloadisjonsreaksjoner . Intramolekylære varianter gir ofte høyere avkastning enn intermolekylære syklastdifferanser. For eksempel Padwa et al. har utviklet denne Diels-Alder-reaksjonen for å danne avanserte stryknin- mellomprodukter. I dette tilfellet er 2-aminofuran dienen , mens indolen er dienofilen . Indoler gjennomgår også intramolekylære [2+3] og [2+2] sykladdisjoner.

Eksempel på en cycloaddition av indol

Til tross for middelmådige utbytter, har intermolekylære sykladdisjoner av indolderivater blitt godt dokumentert. Et eksempel er Pictet-Spengler-reaksjonen mellom tryptofanderivater og aldehyder , som produserer en blanding av diastereomerer , noe som fører til redusert utbytte av det ønskede produktet.


Hydrogenering

Indoler er utsatt for hydrogenering av iminen -underenheten.

ImineScope3.png

Se også

Referanser

Generelle referanser

  • Houlihan, WJ, red. (1972). Indoles del ett . New York: Wiley Interscience.
  • Sundberg, RJ (1996). Indoles . San Diego: Academic Press. ISBN 978-0-12-676945-6.
  • Joule, JA; Mills, K. (2000). Heterocyklisk kjemi . Oxford, Storbritannia: Blackwell Science. ISBN 978-0-632-05453-4.
  • Joule, J. (2000). EJ, Thomas (red.). Vitenskap om syntese . 10 . Stuttgart: Thieme. s. 361. ISBN 978-3-13-112241-4.
  • Schoenherr, H .; Leighton, JL (2012). "Direkte og svært enantioselektive Iso-Pictet-Spengler-reaksjoner med α-Ketoamides: Tilgang til uutforskede indolkjernestrukturer". Org. Lett . 14 (10): 2610–3. doi : 10.1021/ol300922b . PMID  22540677 .

Eksterne linker