Sirtuin 2 - Sirtuin 2
NAD-avhengig deacetylase sirtuin 2 er et enzym som hos mennesker er kodet av SIRT2- genet . SIRT2 er en NAD+ (nikotinamid adenin dinukleotid) avhengig deacetylase. Studier av dette proteinet har ofte vært divergerende, og fremhevet avhengigheten av pleiotropiske effekter av SIRT2 på mobil kontekst. Den naturlige polyfenolresveratrol er kjent for å utføre motsatte virkninger på nevrale celler i henhold til deres normale eller kreftstatus. I likhet med andre sirtuin -familiemedlemmer, viser SIRT2 en allestedsnærværende distribusjon. SIRT2 kommer til uttrykk i et bredt spekter av vev og organer og har blitt påvist spesielt i metabolsk relevante vev, inkludert hjerne , muskler , lever , testikler , bukspyttkjertel , nyre og fettvev hos mus. Merk at SIRT2 -uttrykk er mye høyere i hjernen enn alle andre organer som er studert, spesielt i cortex , striatum , hippocampus og ryggmargen .
Funksjon
Studier tyder på at menneskelige sirtuiner kan fungere som intracellulære regulatoriske proteiner med mono-ADP-ribosyltransferase-aktivitet. Cytosoliske funksjoner av SIRT2 omfatte regulering av mikrotubuli acetylering , kontroll av myelinisering i det sentrale og perifere nervesystemet og glukoneogenese. Det er økende bevis for flere funksjoner av SIRT2 i kjernen . Under G2/M -overgangen er kjernefysisk SIRT2 ansvarlig for global deacetylering av H4K16, noe som letter H4K20 -metylering og påfølgende kromatinkomprimering . Som svar på DNA -skade ble SIRT2 også funnet å deacetylere H3K56 in vivo. Til slutt regulerer SIRT2 acetyltransferaseaktiviteten til transkripsjonell ko-aktivator p300 negativt via deacetylering av en automodifiseringssløyfe innenfor dets katalytiske domene.
Struktur
Gene
Menneskelig SIRT2 -gen har 18 eksoner som befinner seg på kromosom 19 ved q13. For SIRT2 er fire forskjellige humane spleisevarianter deponert i GenBanks sekvensdatabase.
Protein
SIRT2 -genet koder for et medlem av sirtuin -familien av proteiner, homologer til gjæret Sir2 -protein. Medlemmer av sirtuin -familien er preget av et sirtuin -kjerneområde og gruppert i fire klasser. Proteinet som er kodet av dette genet er inkludert i klasse I i sirtuin -familien. Flere transkripsjonsvarianter er resultatet av alternativ spleising av dette genet. Bare transkripsjonsvariant 1 og 2 har bekreftet proteinprodukter av fysiologisk relevans. Et leucinrike atomeksportsignal (NES) innenfor N -terminalområdet i disse to isoformene er identifisert. Siden sletting av NES førte til nukleocytoplasmatisk fordeling, foreslås det å formidle deres cytosoliske lokalisering.
Selektive ligander
Hemmere
- Benzamidforbindelse # 64
- ( S ) -2-Pentyl-6-klor, 8-brom-kroman-4-on: IC 50 på 1,5 μM, sterkt selektiv over SIRT2 og SIRT3
- 3′-Fenetyloksy-2-anilinobenzamid (33i): IC 50 på 0,57 uM
Modellorganismer
Funksjonene til menneskelige sirtuiner er ennå ikke bestemt; Imidlertid har modellorganismer blitt brukt i studiet av SIRT2 -funksjonen. Gjær Sirtuin proteiner er kjent for å regulere epigenetisk genet Slå og undertrykke rekombinasjon av rDNA .
| Karakteristisk | Fenotype |
|---|---|
| Homozygote levedyktighet | Vanlig |
| Fruktbarhet | Vanlig |
| Kroppsvekt | Vanlig |
| Angst | Vanlig |
| Nevrologisk vurdering | Vanlig |
| Grepstyrke | Vanlig |
| Kokeplate | Vanlig |
| Dysmorfologi | Vanlig |
| Indirekte kalorimetri | Vanlig |
| Glukosetoleranse test | Vanlig |
| Auditiv hjernestammesvar | Vanlig |
| DEXA | Vanlig |
| Radiografi | Vanlig |
| Kroppstemperatur | Vanlig |
| Øyemorfologi | Vanlig |
| Klinisk kjemi | Vanlig |
| plasma immunglobuliner | Vanlig |
| Hematologi | Vanlig |
| Perifere blodlymfocytter | Vanlig |
| Mikronukleustest | Vanlig |
| Hjertevekt | Vanlig |
| Haleepidermis fullstendig | Vanlig |
| Hudhistopatologi | Vanlig |
| Hjernehistopatologi | Vanlig |
| Eye Histopathology | Vanlig |
| Alle tester og analyser fra |
En betinget knockout-muselinje , kalt Sirt2 tm1a (EUCOMM) Wtsi ble generert som en del av programmet International Knockout Mouse Consortium -et mutageneseprosjekt med høy gjennomstrømning for å generere og distribuere dyremodeller av sykdom til interesserte forskere-ved Wellcome Trust Sanger Institute . Hann- og hunndyr gjennomgikk en standardisert fenotypisk skjerm for å bestemme effekten av sletting. 25 tester ble utført på homozygote mutante voksne mus, men det ble ikke observert noen signifikante abnormiteter.
Dyrestudier
Metabolske handlinger
SIRT2 undertrykker inflammatoriske responser hos mus gjennom p65 deacetylering og inhibering av NF-KB- aktivitet. SIRT2 er ansvarlig for deacetylering og aktivering av G6PD , som stimulerer pentosefosfatveien til å levere cytosolisk NADPH for å motvirke oksidativ skade og beskytte muserytrocytter .
Nevrodegenerasjon
Flere studier på celle- og virvelløse dyremodeller av Parkinsons sykdom (PD) og Huntingtons sykdom (HD) antydet potensielle nevrobeskyttende effekter av SIRT2 -hemming, i slående kontrast med andre sirtuin -familiemedlemmer. I tillegg viser nyere bevis at hemming av SIRT2 beskytter mot MPTP -indusert nevronaltap in vivo.
Klinisk signifikans
Metabolske handlinger
Flere SIRT2 deacetyleringen mål spiller viktige roller i metabolsk homeostase . SIRT2 hemmer adipogenese ved å deacetylere FOXO1 og kan dermed beskytte mot insulinresistens . SIRT2 sensibiliserer celler for virkningen av insulin ved å fysisk samhandle med og aktivere Akt og nedstrøms mål. SIRT2 formidler mitokondriell biogenese ved å deacetylere PGC-1α , oppregulerer antioksidant enzymuttrykk ved å deacetylere FOXO3a , og reduserer derved ROS- nivåer.
Cellesyklusregulering
Selv om det fortrinnsvis er cytosolisk, flytter SIRT2 forbigående til kjernen under G2/M -overgangen til cellesyklusen , der den har en sterk preferanse for histon H4 lysin 16 ( H4K16ac ), og regulerer derved kromosomkondensasjon under mitose . Under cellesyklusen assosierer SIRT2 seg med flere mitotiske strukturer, inkludert sentrosomet , mitotisk spindel og midtkropp , antagelig for å sikre normal celledeling . Til slutt viser celler med SIRT2 overuttrykk markert forlengelse av cellesyklusen.
Tumorigenese
Monterende bevis innebærer en rolle for SIRT2 i tumorigenese . SIRT2 kan undertrykke eller fremme tumorvekst på en kontekstavhengig måte. SIRT2 har blitt foreslått å fungere som en tumorsuppressor ved å forhindre kromosomal ustabilitet under mitose. SIRT2-spesifikke hemmere viser bred kreftaktivitet.
Interaksjoner
SIRT2 har vist seg å samhandle med:
- α-tubulin ,
- TUG ,
- β-katenin ,
- PGAM2 ,
- TIAM1 ,
- ApoE 4,
- p53 ,
- PEPCK ,
- FOXO1 ,
- p300 ,
- 14-3-3 protein ,
- G6PD og
- CBP .
Referanser
Videre lesning
- Maruyama K, Sugano S (jan 1994). "Oligo-capping: en enkel metode for å erstatte lokkstrukturen til eukaryote mRNAer med oligoribonukleotider". Gene . 138 (1–2): 171–74. doi : 10.1016/0378-1119 (94) 90802-8 . PMID 8125298 .
- Andersson B, Wentland MA, Ricafrente JY, Liu W, Gibbs RA (apr 1996). "En" dobbel adapter "-metode for forbedret hagelbibliotekskonstruksjon". Analytisk biokjemi . 236 (1): 107–13. doi : 10.1006/abio.1996.0138 . PMID 8619474 .
- Yu W, Andersson B, Worley KC, Muzny DM, Ding Y, Liu W, Ricafrente JY, Wentland MA, Lennon G, Gibbs RA (apr 1997). "Storskala sammenkobling cDNA-sekvensering" . Genomforskning . 7 (4): 353–58. doi : 10.1101/gr.7.4.353 . PMC 139146 . PMID 9110174 .
- Suzuki Y, Yoshitomo-Nakagawa K, Maruyama K, Suyama A, Sugano S (okt 1997). "Konstruksjon og karakterisering av et fullstendig lengdeberiket og et 5'-ende-beriket cDNA-bibliotek". Gene . 200 (1–2): 149–56. doi : 10.1016/S0378-1119 (97) 00411-3 . PMID 9373149 .
- Frye RA (jul 2000). "Fylogenetisk klassifisering av prokaryote og eukaryote Sir2-lignende proteiner". Biokjemisk og biofysisk forskningskommunikasjon . 273 (2): 793–98. doi : 10.1006/bbrc.2000.3000 . PMID 10873683 .
- Hu RM, Han ZG, Song HD, Peng YD, Huang QH, Ren SX, Gu YJ, Huang CH, Li YB, Jiang CL, Fu G, Zhang QH, Gu BW, Dai M, Mao YF, Gao GF, Rong R , Ye M, Zhou J, Xu SH, Gu J, Shi JX, Jin WR, Zhang CK, Wu TM, Huang GY, Chen Z, Chen MD, Chen JL (august 2000). "Genuttrykksprofilering i den menneskelige hypothalamus-hypofyse-binyre-aksen og cDNA-kloning i full lengde" . Prosedyrer fra National Academy of Sciences i USA . 97 (17): 9543–48. Bibcode : 2000PNAS ... 97.9543H . doi : 10.1073/pnas.160270997 . PMC 16901 . PMID 10931946 .
- Finnin MS, Donigian JR, Pavletich NP (juli 2001). "Struktur av histondeacetylase SIRT2". Natur Strukturell biologi . 8 (7): 621–25. doi : 10.1038/89668 . PMID 11427894 . S2CID 27800665 .
- Grozinger CM, Chao ED, Blackwell HE, Moazed D, Schreiber SL (okt 2001). "Identifikasjon av en klasse med små molekylhemmere av sirtuin-familien av NAD-avhengige deacetylaser ved fenotypisk screening" . Journal of Biological Chemistry . 276 (42): 38837–43. doi : 10.1074/jbc.M106779200 . PMID 11483616 .
- Borra MT, O'Neill FJ, Jackson MD, Marshall B, Verdin E, Foltz KR, Denu JM (apr 2002). "Bevart enzymatisk produksjon og biologisk effekt av O-acetyl-ADP-ribose av stille informasjonsregulator 2-lignende NAD+-avhengige deacetylaser" . Journal of Biological Chemistry . 277 (15): 12632–41. doi : 10.1074/jbc.M111830200 . PMID 11812793 .
- De Smet C, Nishimori H, Furnari FB, Bögler O, Huang HJ, Cavenee WK (mai 2002). "En ny syv transmembranreseptor indusert under de tidlige trinnene med astrocyttdifferensiering identifisert ved differensialuttrykk" . Journal of Neurochemistry . 81 (3): 575–88. doi : 10.1046/j.1471-4159.2002.00847.x . PMID 12065666 . S2CID 23925334 .
- North BJ, Marshall BL, Borra MT, Denu JM, Verdin E (feb 2003). "Den menneskelige Sir2-ortologen, SIRT2, er en NAD+-avhengig tubulindeacetylase" . Molekylær celle . 11 (2): 437–44. doi : 10.1016/S1097-2765 (03) 00038-8 . PMID 12620231 .
- Dryden SC, Nahhas FA, Nowak JE, Goustin AS, Tainsky MA (mai 2003). "Rolle for menneskelig SIRT2 NAD-avhengig deacetylase-aktivitet for kontroll av mitotisk utgang i cellesyklusen" . Molekylær og mobilbiologi . 23 (9): 3173–85. doi : 10.1128/MCB.23.9.3173-3185.2003 . PMC 153197 . PMID 12697818 .
- Fulco M, Schiltz RL, Iezzi S, King MT, Zhao P, Kashiwaya Y, Hoffman E, Veech RL, Sartorelli V (jul 2003). "Sir2 regulerer differensiering av skjelettmuskulatur som en potensiell sensor for redoks -tilstanden" . Molekylær celle . 12 (1): 51–62. doi : 10.1016/S1097-2765 (03) 00226-0 . PMID 12887892 .
- Hiratsuka M, Inoue T, Toda T, Kimura N, Shirayoshi Y, Kamitani H, Watanabe T, Ohama E, Tahimic CG, Kurimasa A, Oshimura M (sep 2003). "Proteomikkbasert identifisering av differensielt uttrykte gener i humane gliomer: nedregulering av SIRT2-genet" (PDF) . Biokjemisk og biofysisk forskningskommunikasjon . 309 (3): 558–66. doi : 10.1016/j.bbrc.2003.08.029 . PMID 12963026 .
- van der Horst A, Tertoolen LG, de Vries-Smits LM, Frye RA, Medema RH, Burgering BM (jul 2004). "FOXO4 acetyleres ved peroksydspenning og deacetyleres av langtidsproteinet hSir2 (SIRT1)" . Journal of Biological Chemistry . 279 (28): 28873–79. doi : 10.1074/jbc.M401138200 . PMID 15126506 .
- Bae NS, Swanson MJ, Vassilev A, Howard BH (juni 2004). "Humant histondeacetylase SIRT2 interagerer med homeobox -transkripsjonsfaktoren HOXA10" . Journal of Biochemistry . 135 (6): 695–700. doi : 10.1093/jb/mvh084 . PMID 15213244 .
- de Oliveira RM, Sarkander J, Kazantsev AG, Outeiro TF (2012). "SIRT2 som et terapeutisk mål for aldersrelaterte lidelser" . Grenser i farmakologi . 3 : 82. doi : 10.3389/fphar.2012.00082 . PMC 3342661 . PMID 22563317 .