Legemiddelreaksjon med eosinofili og systemiske symptomer - Drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms

"KJOLE" omdirigerer hit. For annen bruk, se Kjole (tvetydighet) .
Ikke forveksles med Dresslers syndrom .
Legemiddelreaksjon med eosinofili og systemiske symptomer
Andre navn DRESS syndrom
Spesialitet Immunologi , dermatologi  Rediger dette på Wikidata

Legemiddelreaksjon med eosinofili og systemiske symptomer ( DRESS ), også kalt medikamentindusert overfølsomhetssyndrom (DIHS), er en sjelden reaksjon på visse medisiner. Det involverer primært utbredt hudutslett, feber, hovne lymfeknuter og karakteristiske blodabnormiteter som et unormalt høyt nivå av eosinofiler , lavt antall blodplater og økt antall atypiske hvite blodlegemer (lymfocytter) . DRESS er imidlertid ofte komplisert av potensielt livstruende betennelse i indre organer, og syndromet har omtrent 10% dødelighet. Behandlingen består i å stoppe den fornærmende medisinen og gi støttehjelp. Systemiske kortikosteroider brukes ofte også, men ingen kontrollerte kliniske studier har vurdert effekten av denne behandlingen.

DRESS er klassifisert som en form for alvorlige kutane bivirkninger (SCAR). I tillegg til DRESS inkluderer SCARs fire andre medikamentinduserte hudreaksjoner, Stevens – Johnson syndrom (SJS); Toksisk epidermal nekrolyse (TEN), Stevens – Johnson / toksisk epidermal nekrolyse overlapping syndrom (SJS / TEN); og akutt generalisert eksantematøs pustulose (AGEP). SCAR-forstyrrelsene har lignende sykdomsmekanismer . Nye strategier er i bruk eller utvikling for å undersøke personer i fare for DRESS for å hjelpe dem med å unngå medisiner som øker risikoen for DRESS. Alternative medisiner brukes hos alle individer som tester positive for disse predisposisjoner.

Før 1996 var det mange rapporter om personer som presenterte en medisinindusert lidelse som nå ble anerkjent som DRESS-syndromet. For eksempel ble antikonvulsiva midler på 1930-tallet, fenytoin i 1950 og andre medisiner i de påfølgende årene rapportert å gjøre det. Rapportene kalt ofte forstyrrelsen basert på medisinen som fremkalte den, for eksempel antikonvulsiv overfølsomhetssyndrom , allopurinol overfølsomhetssyndrom og dapsone overfølsomhetssyndrom . I 1996 ble imidlertid begrepet DRESS syndrom laget i en rapport som forsøkte å forenkle terminologien og konsolidere disse forskjellige klart relaterte syndromene i en enkelt underliggende lidelse.

Tegn og symptomer

Symptomene på DRESS syndrom begynner vanligvis 2 til 6 uker, men sjelden opptil 8–16 uker etter eksponering for et fornærmende legemiddel. Symptomer inkluderer vanligvis feber, ofte kløende utslett som kan være morbilliform eller hovedsakelig bestå av makler eller plakk , ansiktsødem (dvs. hevelse, som er et kjennetegn på sykdommen), forstørrede og noen ganger smertefulle lymfeknuter og andre symptomer på grunn av betennelse - basert indre organinvolvering, oftest lever, sjeldnere nyre, lunge og hjerte, og sjelden bukspyttkjertel eller andre organer. Laboratoriefunn inkluderer økt blodtall av eosinofil og atypisk lymfocytt, forhøyede blodmarkører for systemisk betennelse (f.eks. Erytrocytsedimenteringshastighet , C-reaktivt protein ) og bevis på indre organinvolvering. Leverinvolvering blir oppdaget ved å måle blodnivåer av alaninaminotransferase (ALT), en markør for hepatocyttskade , og alkalisk fosfatase (ALP), en markør for gallegangskade , for å definere tre typer skader: hepatocellulær (forhøyet ALP, høy ALT / ALP-forhold større enn 5), kolestatisk (høyt ALP, lavt ALT / ALP-forhold på mindre enn 2), og blandet (forhøyet ALT og ALP, ALT / ALP-forhold mellom 2 og 5, grenseverdiene for kolestatisk og hepatocellulær skade, henholdsvis). Nyreengasjement er mer utsatt for eldre individer og hos personer med tidligere nyre- eller kardiovaskulær sykdom; det kan ha form av alvorlig interstitiell nefritt , akutt tubulær nekrose eller vaskulitt og kan føre til nyresvikt og, sjelden, være dødelig. Lungemedvirkning har form av interstitiell lungebetennelse , pleuritt eller akutt respiratorisk nødsyndrom ; minocycline og abacavir er de viktigste skyldige stoffene som forårsaker alvorlig lungeinvolvering. Imidlertid løser lungeangasjement i denne lidelsen vanligvis. Hjerteengasjement viser vanligvis bevis på dysfunksjon i venstre ventrikkel og endringer i EKG ; det forekommer oftere hos individer som tar minocyklin, ampicillin eller sulfonamider, og er enten en hjerteoverfølsomhetsreaksjon som er klassifisert som en eosinofil myokarditt som vanligvis forsvinner, eller en langt mer alvorlig akutt nekrotiserende eosinofil myokarditt som har en dødelighet på mer enn 50%. Nevrologiske manifestasjoner av DRESS-syndromet inkluderer hodepine, kramper, koma og motorisk dysfunksjon på grunn av hjernehinnebetennelse eller encefalitt . Sjeldne manifestasjoner av sykdommen inkluderer betennelse i bukspyttkjertelen, mage-tarmkanalen og milten.

Tabellen nedenfor gir prosentandeler for organinvolvering og blodabnormaliteter funnet hos individer med DRESS-syndromet basert på forskjellige studier. Det er store variasjoner i prosentandelen som finnes i forskjellige studier og populasjoner.

Organ Prosentandel involvering kommentar Blod abnormitet Prosentandel involvering Kommentar
Lever 59-100% > 90% hvis det er basert på høye nivåer av ALT i blodet Eosinofili 30-95% vanligvis sett i> 66% av tilfellene
Nyre 8-40% > 40% hvis det er basert på høye nivåer av BUN eller kreatinin Atypisk blodlymfocytose 27-67% -
Lunge 5-33% løser vanligvis Lymfocytose ~ 3% -
Hjerte (overfølsomhetsreaksjon) 2-15% generelt ikke livstruende Leukocytose opptil 100% på grunn av eosinofili og / eller lymfocytose
Hjerte (nekrotiserende eosinofil myokarditt) 2-15% dødelighet> 50% Trombocytopeni 3% Trombocytopeni kan gå foran og ikke skyldes DRESS syndrom
Nervesystemet ~ 5% løser vanligvis Forhøyet ESR ~ 60-70% markør for systemisk betennelse
Bukspyttkjertel ~ 5% kan føre til diabetes Forhøyet C-reaktivt protein ~ 60% markør for systemisk betennelse

Ingen gullstandard eksisterer for diagnose, og minst to diagnostiske kriterier er foreslått, nemlig RegiSCAR-kriteriene og de japanske kriteriene for konsensusgruppen. Disse to settene med kriterier er beskrevet i følgende tabell.

RegiSCAR-inklusjonskriterier for DRESS-syndrom: 3 av de 4 stjernekriteriene kreves for diagnose Japanske konsensusgruppediagnostiske kriterier for DIHS: 7 kriterier er nødvendig for diagnose av DIHS eller de første 5 kriteriene som kreves for diagnose av atypisk DIHS.
Sykehusinnleggelse kløe, makula erytem som inneholder papler, pustler eller vesikler (vanligvis et makulopapulært utslett ), som utvikler seg> 3 uker etter mistanke om medikament
Reaksjon mistenkt for å være narkotikarelatert Langvarige kliniske symptomer 2 uker etter seponering av det mistenkte medikamentet
Akutt utslett * Feber> 38 ° C
Feber> 38 ° C * Leveravvik (ALT> 100 U / l) eller annen organinvolvering
Lymfadenopati på minst to steder * leukocytter abnormiteter
Involvering av minst ett indre organ * Leukocytose (> 11 x 109 / l)
Unormale blodtall (lymfopeni eller lymfocytose *, eosinofili *, trombocytopeni *) Atypisk lymfocytose (> 5%)
Alvorlige nervesmerter Lymfadenopati
Human herpesvirus 6 reaktivering

Årsaker

Medisiner

Legemidler som ofte induserer DRESS-syndrom ordnet i henhold til tiltenkt klinisk handling inkluderer følgende:

Medisiner assosiert med utviklingen av DRESS er ofte populære, mye brukt og / eller klinisk viktig for kontroll av visse sykdommer. Dette er tydelig i de mest siterte medisinene som forårsaker DRESS nemlig allopurinol , sulfasalazin og minocyklin , samt i fremtredende, men mindre ofte siterte årsaker til sykdommen som strontiumranelat , leflunomid , dapson og ikke-steroide antiinflammatoriske. medisiner ( diklofenak , celecoxib , ibuprofen og fenylbutazon ).

Genetikk

Studier har funnet at visse populasjoner som uttrykker bestemte serotyper (dvs. alleler) av HLA-A, HLA-B og / eller HLA-C har økt risiko for å utvikle DRESS-syndromet som respons på spesifikke medisiner. Disse foreningene inkluderer følgende:

  • Karbamazepin: Kinesere, koreanere, japanske og europeiske individer som uttrykker HLA-serotypen (dvs. allel) betegnet HLA-A31: 01 har en lav (~ 1%) men langt høyere risiko for å utvikle syndromet som respons på karbamazepin enn de som ikke uttrykker den. Japanere som uttrykker serotypene HLA-A11 eller HLA-B51 har også økt risiko for å utvikle det som respons på karbamazepin.
  • Fenytoin: Han-kinesiske individer som uttrykker HLA-B13: 01 , HLA-B51: 01 , HLA-B15: 02 , HLA-Cw * 08: 01 eller HLA-DRB1 * 16: 02 serotyper har høyere risiko for å utvikle syndromet som respons til fenytoin.
  • Dapsone: Han-kinesiske individer som uttrykker HLA-B13: 01- serotypen, har en høyere risiko (7,8%) for å utvikle DRESS-syndromet som respons på dapson.
  • Allopurinol: Han-kinesiske, koreanske, thailandske og europeiske individer som uttrykker HLA-B58: 01- serotypen, har en høyere forekomst av å utvikle syndromet som respons på allopurinol.
  • Nevirapin: afrikanere, asiater og europeere som uttrykker HLA-DRB1: 01: 01 eller HLA-DRB1: 01: 02 , eller HLA-Cw4 serotyper, asiater som uttrykker HLA-B35 serotypen, og australiere og europeere som uttrykker HLA-C04 serotypen har høyere forekomster av å utvikle syndromet som respons på nevirapin.
  • Abacavir: Europeiske og afrikanske individer som uttrykker HLA-B57: 01- serotypen, har en høyere forekomst (55%) av å utvikle syndromet som respons på abacavir.
  • Vancomycin: Europeiske individer som bærer HLA-A * 32: 01 har omtrent 20% sjanse for å utvikle DRESS-syndrom etter ≥ 2 uker med vancomycin

Patofysiologi

Hovedartikkel: Alvorlige kutane bivirkninger § Patofysiologi

Humane leukocyttantigener

I likhet med andre medikamentinduserte SCAR-forstyrrelser er DRESS-syndromet en type IV-overfølsomhetsreaksjon der et medikament eller dets metabolitt stimulerer cytotoksiske T-celler (dvs. CD8 + T-celler) eller T-hjelperceller (dvs. CD4 + T-celler) til å initiere autoimmune reaksjoner. som angriper selvvev. DRESS syndrom er en SCARs type IV, undertype IVb reaksjon. Dette står i kontrast til SJS, SJS / TEN og TEN som er type IV, undertype IVc reaksjoner og AGEP som er en type IV undertype IVd reaksjon. DRESS syndrom skiller seg derfor fra andre SCAR-lidelser ved at det involverer vevsskadende virkning av CD4 + celler og celle- og vevsskadende virkning av eosinofiler, samt frigjøring av følgende cytokiner: Interleukiner 5 og 13 som simulerer vekst, lang levetid og aktivering av eosinofiler; Interleukin 4 som fremmer differensiering av naive T-hjelpeceller til T h 2-hjelperceller som deretter tjener til å aktivere eosinofiler så vel som andre typer av pro-inflammatoriske celler; IFNy som aktiverer makrofager og induserer ekspresjon av klasse II MHC-molekyler; og TNFa som fremmer betennelse, men som også har celledrapende handlinger.

Som andre medikamentinduserende medisiner stimulerer DRESS-syndrominduserende legemidler eller deres metabolitter CD8 + T- eller CD4 + T-celler for å initiere autoimmune responser. Studier indikerer at mekanismen som et medikament eller dets metabolitter utfører denne stimuleringen innebærer å undergrave antigenpresentasjonsveiene til det medfødte immunsystemet . Legemidlet eller metabolitten binder kovalent med et vertprotein for å danne en ikke-selv, medikamentrelatert epitop . En antigenpresenterende celle (APC) tar opp disse alterproteinene; fordøyer dem til små peptider; plasserer peptidene i et spor på den humane leukocyttantigen (dvs. HLA) komponenten i deres viktigste histokompatibilitetskompleks (dvs. MHC); og presenterer de MHC-assosierte peptidene til T-celle reseptoren på CD8 + T eller CD4 + T celler. De peptidene som uttrykker en medikamentrelatert, ikke-selvepitop på deres HLA-A- , HLA-B- , HLA-C- , HLA-DM- , HLA-DO- , HLA-DP- , HLA-DQ- eller HLA-DR- proteiner kan binde seg til en T-celle reseptor for å stimulere den reseptor-bærende T-cellen til å initiere angrep på egenvev. Alternativt kan et medikament eller en metabolitt stimulere disse T-cellene ved å sette dem inn i sporet på et HLA-protein for å tjene som en ikke-selv-epitop eller binde utenfor dette sporet for å endre et HLA-protein slik at det danner en ikke-selv-epitop. Det er viktigere at ikke-selv-epitoper må binde seg til spesifikke HLA- serotyper for å stimulere T-celler. Siden den menneskelige befolkningen uttrykker 13.000 forskjellige HLA-serotyper mens et individ bare uttrykker en brøkdel av dem, og ettersom et DRESSs-induserende legemiddel eller metabolitt samhandler med bare en eller få HLA-serotyper, er legemidlets evne til å indusere SCAR begrenset til de individene som uttrykke HLA-serotyper målrettet av stoffet eller dets metabolitt. Således er bare sjeldne individer disponert for å utvikle SCAR som respons på et bestemt medikament på grunnlag av deres uttrykk for HLA-serotyper. Studier har identifisert flere HLA-serotyper assosiert med utvikling av DRESS-syndromet som respons på visse legemidler, har utviklet tester for å identifisere individer som uttrykker noen av disse serotypene, og derved har identifisert individer som bør unngå visse DRESS-syndrominduserende medisiner.

T-celle reseptorer

Et medikament eller dets metabolitt kan også stimulere CD8 + T- eller CD4 + T-celler til å initiere autoimmune responser ved direkte binding til T-celle-reseptorene på disse T-cellene. Igjen ser det ut til at denne bindingen bare utvikler seg på visse T-celle-reseptorer. Siden genene for disse reseptorene er sterkt redigert , dvs. endret for å kode proteiner med forskjellige aminosyresekvenser, og siden den menneskelige befolkningen kan uttrykke mer enn 100 billioner forskjellige (dvs. forskjellige aminosyresekvenser) T-celle reseptorer mens et individ bare uttrykker en brøkdel av disse, et legemiddel eller dets metabolittes evne til å indusere DRESS-syndromet ved å samhandle med en T-celle reseptor er begrenset til de individer hvis T-celler uttrykker en T-celle reseptor (er) som kan samhandle med medikament eller dets metabolitt. Således er bare sjeldne individer disponert for å utvikle en SCARs-lidelse som respons på et bestemt medikament på grunnlag av deres ekspresjon av spesifikke cellereseptortyper. Mens bevisene som støtter disse ideene er begrenset, identifiserte en studie den foretrukne tilstedeværelsen av TCR-Vb og den komplementaritetsbestemmende region 3 i T-celle reseptorer funnet på T-celler i blemmer av pasienter med allopurinol-indusert DRESS-syndrom. Dette funnet er kompatibelt med forestillingen om at spesifikke typer T-celle reseptorer er involvert i utviklingen av spesifikke medikamentinduserte SCAR.

LEGG MEG TIL

Variasjoner i ADME , det vil si at individets effektivitet i å absorbere , distribuere , metabolisere og utskille et medikament har vist seg å forekomme i tilfeller av DRESS-syndromet. Disse variasjonene påvirker nivåene og varigheten av et medikament eller medikamentmetabolitt i vev og påvirker derved medikamentets eller medikamentmetabolittens evne til å fremkalle DRESS-syndromet. For eksempel koder CYP2C9- genet for CYP2C9, et cytokrom P450- enzym som metaboliserer forskjellige stoffer, inkludert fenytoin. CYP2CP * 3-varianten av CYP29C har redusert katalytisk aktivitet; individer som uttrykker denne varianten viser en økt forekomst av å utvikle DRESS-syndromet når de tar fenytoin tilsynelatende på grunn av økning i stoffets blod- og vevsnivå. I et annet eksempel på en genetisk betinget ADME defekt forårsaker arr, Japansk individer som bærer langsom acetyleringsmiddel varianter av den N-acetyltransferase 2 -genet, (NAT2), nemlig., NAT2 * 6A og NAT2 * 7B, acetylatkasein sulfasalazin mer langsomt enn individer som er homozygote for villtypegenet. Individer som uttrykker NAT2 * 6A og NAT2 * 7-varianter har økt risiko for å utvikle DRESS syndromlignende reaksjoner på dette antiinflammatoriske legemidlet . Ingen genetiske ADME-faktorer er også forbundet med økt risiko for å utvikle DRESS-syndromet. Allopurinol metaboliseres til oksipurinol , et produkt med en langt langsommere nyreutskillelse enn dets opprinnelige forbindelse. Nedsatt nyrefunksjon er assosiert med unormalt høye nivåer av oksipurinol i blodet og økt risiko for å utvikle DRESS-syndromet, spesielt de mer alvorlige former for denne lidelsen. Dysfunksjon i nyrene og leveren foreslås også for å fremme denne lidelsen som respons på andre legemidler på grunn av akkumulering av SCAR-induserende medisiner eller metabolitter i blod og vev. Foreløpig mistenkes det at ekspresjon av bestemte HLA-proteiner og T-celle-reseptorer interagerer med ADME-faktorer for å fremme SCAR, spesielt i deres mer seriøse former.

Viral reaktivering

Under utviklingen av DRESS-syndromet reaktiveres visse virus som tidligere smittet et individ og deretter ble latent , og spredte seg. Virus som er kjent for å gjøre dette inkluderer visse medlemmer av Herpesviridae- familien av Herpes-viruser, nemlig Epstein-Barr-virus , human herpesvirus 6 , human herpesvirus 7 og cytomegalovirus . Personer som lider av DRESS-syndromet, kan utvise sekvensiell reaktivering av disse fire virusene, vanligvis i den rekkefølgen som nettopp er gitt. Reaktivering av disse virusene er assosiert med en oppblussing i symptomer, et langvarig forløp og økt sykdoms alvorlighetsgrad som inkluderer betydelig organinvolvering og utvikling av visse autoimmune sykdommer, dvs. systemisk lupus erythematosus , autoimmun thyroiditt og type 1 diabetes mellitus . Mens disse virale reaktiveringene, spesielt av humant herpesvirus 6, har blitt antydet å være en viktig faktor i patogenesen til DRESS-syndromet, har studier til dags dato ikke klart avgjort om de er en årsak eller bare en konsekvens av T-celleformidlet vev. skade.

Forebyggende

For øyeblikket anbefales screening av personer for ekspresjon av visse HLA- alleler før behandling med pasienter med DRESS-induserende medisiner startes. Disse anbefalingene gjelder vanligvis bare for spesifikke populasjoner som har en betydelig sjanse for å uttrykke den angitte allelen, siden screening av populasjoner med ekstremt lave forekomster av å uttrykke en allel anses som kostnadseffektiv. Personer som uttrykker HLA-allelet assosiert med følsomhet overfor et angitt legemiddel, bør ikke behandles med legemidlet. Disse anbefalingene inkluderer:

  • Allopurinol: American College of Rheumatology retningslinjer for behandling av gikt anbefaler HLA-B * 58: 01 screening før allopurinolbehandling. Dette tilbys i mange medisinske sentre i Taiwan, Hong Kong, Thailand og Kina.
  • Abacavir: USA Food and Drug Administration og anbefaler screening for HLA-B * 57: 01 i behandling av HIV med abakovir i kaukasiske populasjoner. Denne screening er mye implementert. Det er også blitt antydet at alle personer som har funnet å uttrykke denne HLA-serotypen, unngår behandling med abakovir.

Nåværende studier pågår for å evaluere evnen til genetisk screening for å forhindre DRESS-syndrom for dapson og HLA-B * 13: 01 i Kina og Indonesia. Lignende studier pågår i Taiwan for å forhindre fenytoin-indusert DRESS-syndrom hos individer som uttrykker CYP2C9 * 3-allelet til CYP2C9, samt en serie HLA-alleler.

Behandling

Umiddelbar seponering av det eller de fornærmede stoffene er det første og kritiske trinnet i behandling av SCAR-lidelser. Tidligere var hovedstøttebehandlingen av alvorlige tilfeller av DRESS-syndrom bruk, ofte ved høy dosering, av systemiske glukokortikoider , avhengig av de antiinflammatoriske virkningene til disse legemidlene for å undertrykke eosinofil- og T-celleindusert vevsskade forårsaket av uorden. Imidlertid har det ikke vært noen randomiserte kontrollforsøk som rapporterer om systemisk bruk av disse legemidlene. Snarere er det forslag om at behandling med systemiske glukokortikoider er assosiert med en høyere forekomst av tilbakefall sammenlignet med lokal glukokortikoidbehandling og kan være assosiert med en høyere grad av opportunistisk infeksjon . Følgelig kan mindre alvorlige tilfeller av denne lidelsen behandles bedre konservativt med generell støtte og, om nødvendig, aktuelle glukokortikoider. Alvorligere tilfeller, spesielt de som involverer betydelig indre organinvolvering, kan kreve systemiske kortikosteroider og anstrengelser for å støtte hjerte-, nyre-, lunge- eller andre organdysfunksjoner.

Terminologi

DRESS-syndrom er et av flere begreper som har blitt brukt for å beskrive en alvorlig idiosynkratisk reaksjon på et medikament som er preget av en lang ventetid av utbruddet etter eksponering for den krenkende medisinen, utslett, involvering av indre organer, hematologiske avvik og systemisk sykdom . Andre synonyme navn og forkortelser omfatte medikament-induserte hypersensitivitetssyndrom (DIHS eller dhis), antikonvulsiv hypersensitivitetssyndrom, legemiddelindusert forsinket multihypersensitivitetssyndrom, medikamentindusert pseudolymphoma, antikonvulsiv hypersensitivitetssyndrom , allopurinol hypersensitivitetssyndrom , dapson syndrom , og dapson overfølsomhetssyndrom .

Se også

Referanser

Videre lesning